抑郁癥與靜脈血栓的相關性研究進展

張換換 戴春曉 張海生 謝健

抑郁癥患者存在情緒低落、精神動力不足等癥狀。據報道，每年有約80萬人因抑郁癥而自殺［1］。靜脈血栓（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺血栓，其中肺栓塞（PE）已成為心血管死亡的第三大危險因素。重癥抑郁患者中VTE發生率較高，尤其是女性抑郁癥患者［2］，這增加了死亡風險。在初診中，PE延遲診斷的情況仍較普遍，尤其是在老年人和胸部癥狀缺失的情況下［3］。因此，對VTE做到早發現、早診斷、早治療至關重要。本文對近期國內外關于抑郁癥與靜脈血栓相關研究作如下綜述。

1 抑郁癥與靜脈血栓

抑郁癥在靜脈血栓發展中的作用目前有多種解釋［4］。壓力、抑郁、焦慮和經濟地位低等社會心理因素可能與VTE的發展有關，認為這些因素通過自主神經和神經內分泌途徑促進高凝狀態［5-6］。KRISTIN等［6］研究發現，自我報告的情緒狀態與VTE風險相關，抑郁情緒與風險增加有關，而幸福/樂觀與VTE風險降低有關。抑郁患者的精神動力顯著下降，活動減少，這被認為是VTE的既定風險因素［7］。眾所周知，抑郁癥患者伴有同型半胱氨酸水平升高，同時同型半胱氨酸水平升高作為心血管疾病的潛在危險因素，可能引起內皮功能障礙、血小板和凝血激活、纖溶受損以及甲基化平衡的改變，故而一些研究者認為同型半胱氨酸水平升高是動脈和靜脈血栓形成的中間因素［8-9］。研究發現同型半胱氨酸血癥患者發生VTE的風險為正常人群的2.5～2.95倍［10］。血小板的過度激活反應被認為是抑郁癥患者的VTE風險升高的另一因素［11］，被認為可能是抑郁與心血管事件的中介。一些抑郁患者本身的高齡、健康狀況不佳、生活方式或飲食和運動問題也參與VTE的發展［11］。然而英國一項研究表明接受抑郁癥治療服用抗抑郁藥物的女性VTE風險增加，而未服用抗抑郁藥的女性并未經歷VTE風險顯著增加［2］，因此有人認為 VTE發展背后的驅動力可能是由于抗抑郁藥而非抑郁癥本身。

2 抗抑郁藥物與靜脈血栓

研究發現抗抑郁藥的使用（與非使用者相比）和抑郁癥（與無抑郁癥相比）均與VTE風險增加有關，這些關聯在女性中更為一致［12］。近期一項薈萃分析發現使用抗抑郁藥會增加 VTE風險［13］，同時發現抗抑郁藥使用與VTE風險的關系因抗抑郁藥物暴露類型而異。在三環類抗抑郁藥物（TCAs）使用組中檢測到VTE風險增加，但在選擇性五-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）使用組中未檢測到VTE風險增加。同時指出如果是抑郁癥導致VTE風險增加，則VTE風險不會根據抗抑郁藥的類型而改變，進而認為不是抑郁癥導致栓塞風險增加。PARKIN等假設抗抑郁藥與PE的關聯可能是由于TCAs與吩噻嗪相似的化學性［14］，即通過增加血小板聚集，抗心磷脂抗體的存在，和由于鎮靜作用而加劇靜脈淤滯等效應促使VTE的發展。SSRIs可能與血小板活化減少和出血時間延長有關［15］。故而使用 SSRIs不會增加VTE風險。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制藥，屬于SNRIs。研究表明度洛西汀的鎮靜作用會導致靜脈淤滯，從而導致患者出現肺血栓［16］。同時度洛西汀的多項研究表明血藥濃度＜700 ng/mL，可能會潛在促進致命的藥效學底物并導致致命的結果［17-19］。案例報告了一名老年女性因過量服用度洛西汀急性中毒導致急性大面積肺血栓［20］，其認為由于年齡原因運動減慢，同時大量的吞咽量，度洛西汀導致的不良作用被放大。然而，國外一項平均隨訪約7年的研究發現，使用抗抑郁藥的女性患VTE的風險增加［2］，服用抗抑郁藥的女性隨后因VTE入院和/或死于VTE的風險比未治療/未用藥組女性高40%，同時發現三環類藥物、SSRIs和其他抗抑郁藥的用戶以及使用其他精神藥物的用戶比較，VTE風險增加幅度相似［2］，故認為抗抑郁藥對VTE的作用可能是一類效應。鑒于抗抑郁藥的類別在藥理學上是不同的，目前相對較為一致的觀點認為TCAs可增加VTE風險，對其他抗抑郁藥物與VTE關聯結果并不那么一致。

無論以上關聯是因果關系還是可能只是一種附帶現象，但都強調抑郁癥和抗抑郁藥使用對VTE風險的有害影響。抑郁癥是造成全球疾病負擔的主要原因之一，也是導致殘疾多年的重要原因。且抗抑郁藥有多種適應證，包括焦慮、疼痛和神經痛，且其使用在不斷增加。臨床醫師在給患者開具抗抑郁藥之前，需要評估患者發生VTE的風險。然而，仍然需要進一步研究確定抑郁癥與抗抑郁藥的使用在VTE發展中的作用和潛在致病途徑，以及抗抑郁藥是否對VTE有一類影響。

3 抗精神病藥物與VTE

研究發現抗精神病藥物是PE發生的重要危險因素。薈萃分析表明抗精神病藥物可能與 VTE風險增加有關［21］。臨床上抑郁癥治療中有時候需要聯合抗精神病性藥物，如改善患者精神病性癥狀等，如奧氮平、氯氮平等。在治療開始時使用低效抗精神病藥是發生栓塞事件的獨立危險因素。較多病例報告了在開始奧氮平治療后發生VTE［22］。一項薈萃分析表明服用任何抗精神病藥物的患者比對照組血栓栓塞的發生率高139%［23］。奧氮平通過與血清素受體結合來刺激血小板聚集，與α受體的結合可通過引起低血壓、下肢靜脈淤血和血栓形成引起栓塞［23］。雖然，抗精神病藥物與VTE發展關系的病理生理學尚未完全解釋。目前兩者關聯假說如下：由藥物所致的鎮靜作用引起靜脈淤滯和久坐不動的生活方式，藥物引起的體重增加，抗磷脂抗體（氯丙嗪增加），通過激活血清素系統增加血小板聚集，高瘦素血癥（導致纖溶異常），引起代謝異常（血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等），從而增加血栓事件。目前尚不清楚哪個是最重要的潛在原因。

4 PE與抑郁癥的相關性

梁穎等［23］一項研究發現18～64歲PE患者更容發生情緒問題。一些報告了肺栓塞后焦慮、抑郁的癥狀，甚至是創傷后應激障礙的癥狀［24］，擔憂和抑郁癥狀成為PE后的主要障礙［25］。一項包括1399名PE患者中約有50%在急性事件發生后輕度至極度抑郁和/或焦慮，12個月后該比率下降至約35%［26］。BENNETT等認為栓塞后精神問題也可能是長期穩定的，認為與這些患者未收到有關經歷這種創傷性疾病的潛在心理后果的信息或醫療保健系統的支持［27］。一項容納21916名PE患者調研發現，PE與癡呆、焦慮、抑郁和睡眠障礙相關［28］。研究認為栓塞后抗凝劑使用不足與精神疾病風險有關［29］，然而，抗凝劑的使用與精神疾病風險降低無關［30］。對既往發生栓塞的患者給予高水平的社會支持可能會緩沖抑郁癥狀，減弱VTE患者凝血活動。對栓塞后發生抑郁存在多重心理因素，如擔憂身體健康狀況，害怕再次栓塞，易疲勞，家庭過度保護的困擾，恐懼抗凝藥物使用期間出血并發癥和擔憂治療中斷等。此外，患者與醫療保健專業人員之間的溝通不足等，非特異性癥狀和可能缺乏醫學知識而延誤診斷的擔憂。幾項基于人群的研究表明，低氧血癥相關疾病會增加情緒障礙、焦慮癥甚至癡呆的風險［31］。急性PE患者發生精神疾病可能是通氣死腔增加，通氣與灌注不匹配，和低氧血癥會導致腦缺氧。此外，腦缺氧后促炎因子的級聯反應可能會誘導長粘滯循環，從而導致神經變性。PE的長期幸存者存在持續的全身高凝狀態［32］，血清標志物高凝狀態和炎癥可能導致血栓形成、加速動脈粥樣硬化和由此產生的精神障礙［33］。同時PE患者常伴有高血壓、糖尿病、中風患者、癌癥、COPD、腦動脈粥樣硬化、ICU住院、社會經濟因素、接受醫療護理水平等均與精神疾病風險增加有關。

抗抑郁藥物、抑郁癥、VTE的關聯是由抗抑郁藥驅動還是由抑郁癥本身驅動，或兩者兼而有之，目前仍尚不清楚。越來越多數據支持抑郁癥、抗抑郁藥物、抗精神病藥物增加VTE風險，VTE也會產生抑郁癥狀。臨床上需要加強重視，增加PE檢出率，早發現早干預，避免嚴重后果。建議對于新入院抑郁患者臨床醫師需要詳細評估PE危險因素，包括年齡、長期臥床或少動、高血壓、糖尿病、中風患者、癌癥、COPD、腦動脈粥樣硬化、ICU住院、社會經濟因素、栓塞史、房顫等。對既往高危人群，尤其是既往發生過栓塞的患者需加強心理支持健康宣教等，這即能改善抑郁癥狀，同時預防PE再次發生。入院后進一步評估血凝狀況，如查血小板計數、CRP和MPV水平、D二聚體、半胱氨酸水平等，心電圖等，入院時以上指標升高的患者應進行更密切的隨訪，若院內隨訪期間指標進行性升高也應行早期干預和/或更積極的藥物治療，這對預防栓塞的發生可能有正面作用。必要時需進一步檢查雙下肢血管超聲，行肺血管造影檢查等。在生活方式上鼓勵患者多飲水、多運動，避免高脂飲食。對于高危人群預防性服用抗血小板聚集藥物，同時對于老年患者需緩慢增加藥物，避免使用鎮靜作用強的藥物。對PE患者，醫師在長期隨訪中更加注意和了解其護理和潛在的心理健康問題，對已有重大和持續情緒問題的患者進行宣教、認知行為治療，必要時藥物治療。

5 小結

抑郁癥、VTE間有一定關聯，抑郁癥、抗抑郁藥物、抗精神病藥物可能是VTE的危險因素，同時VTE患者較正常人群易發生情緒障礙。因而臨床上對抑郁患者需高度關注VTE的發生危險和VTE患者需關注抑郁情緒風險。