影像組學(xué)及MaRIA對克羅恩病小腸黏膜愈合的診斷效能

蔣科芳 范一宏 周科峰 丁洪蕾

克羅恩病（Crohn” s disease，CD）是一種可累及全消化道的自身免疫相關(guān)的炎性肉芽腫性疾病［1］。臨床緩解期小腸受累CD患者腸黏膜愈合情況得到重視。小腸是檢查難區(qū)，內(nèi)鏡接受度及病理陽性率低。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為非侵入性且無放射性的檢查，患者接受度高。磁共振活度指數(shù)（magnetic resonance index of activity，MaRIA）是CD嚴重程度和病情評估的主要MRI指標(biāo)［2-3］，但受到放射醫(yī)師經(jīng)驗及主觀判斷的影響。影像組學(xué)是通過影像圖像中的特征信息，利用算法探尋真正起作用的關(guān)鍵信息，最終用于疾病的診療［4］。影像組學(xué)建立的模型可與放射醫(yī)師經(jīng)驗進行互補，在CD中研究不多。本研究以內(nèi)鏡結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對比研究影像組學(xué)和MaRIA診斷臨床緩解CD患者小腸黏膜愈合的準(zhǔn)確性和實用性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年1月至2020年1月浙江省中醫(yī)院診斷為CD的患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合CD標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～75歲；③患者病變單純累及小腸；④患者臨床緩解，即克羅恩病活動指數(shù)（Crohn” s disease activity index，CDAI）＜150分；⑤采取自愿原則，能耐受MRI、結(jié)腸鏡檢查；⑥同意隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪；②伴有消化、呼吸、心血管、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)重大疾病；③磁共振、內(nèi)鏡檢查禁忌證；④磁共振檢查和內(nèi)鏡檢查間隔＞7 d。

1.2 方法 （1）收集患者臨床資料：包括年齡、性別、蒙特利爾分型、CDAI、用藥史及一般情況等。（2）內(nèi)鏡檢查及內(nèi)鏡評分：排除消化內(nèi)鏡檢查禁忌證，完善檢查前準(zhǔn)備。所有結(jié)腸鏡檢查均由2位具有5年以上內(nèi)鏡操作經(jīng)驗的醫(yī)師完成，結(jié)腸鏡均為奧林巴斯內(nèi)鏡260系列。內(nèi)鏡醫(yī)師在完成內(nèi)鏡檢查后立即進行內(nèi)鏡評分。CD患者按內(nèi)鏡嚴重程度指數(shù)（Crohn” s disease index of severity，CDEIS）進行評分。為了避免內(nèi)鏡評分的過度主觀性，若存在異議的評分，需要2位內(nèi)鏡醫(yī)師進行協(xié)商討論后決定最后評分。為避免數(shù)值偏倚，內(nèi)鏡操作醫(yī)師在評分過程中不了解患者其他實驗室檢測數(shù)據(jù)。（3）小腸磁共振檢查：患者取仰臥位，檢查前均口服甘露醇注射液250 mL、肌肉注射鹽酸消旋山莨菪堿20 mg擴張腸管。磁共振的成像設(shè)備為美國GE公司Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀。小腸磁共振檢查由1名具有5年以上工作經(jīng)驗的放射科技師進行。掃描序列及參數(shù)見表1。增強掃描：經(jīng)肘靜脈高壓注射團注釓噴酸葡胺注射液0.1 mmol/Kg，速度2.5 mL/s，注射對比劑20 s后開始序列采集。（4）ROI的勾畫：所有患者ROI勾畫均是基于T1WI增強動脈期圖像進行，將這些序列以DICOM格式導(dǎo)入ITK-SNAP（Version 3.80）軟件。磁共振圖像審閱由2位具有15年腹部影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師進行。由于腸道解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜，腸壁顯示不清楚或視覺上相鄰腸壁重疊區(qū)域未納入ROI，勾畫的最終結(jié)果以Merge.nii文件格式保存。（5）MaRIA計算：MaRIA計算由1位具有15年腹部影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師進行。為避免造成數(shù)據(jù)誤差，相關(guān)醫(yī)師在評分過程中并不清楚患者臨床其他數(shù)據(jù)。MaRIA指數(shù)按下列公式計算［3］，當(dāng)MaRIA＜7分為部分黏膜愈合，7≤MaRIA＜11分為部分潰瘍愈合，MaRIA≥11分為活動期。MaRIA=1.5×腸壁厚度+0.02×對比度 + 5×水腫+10×潰瘍。（6）紋理特征提取：將所有勾畫好的圖像及對應(yīng)的原始圖像文件上傳到IPM軟件。對ROI進行特征提取，提取的特征共計1,316個特征值，主要有一階統(tǒng)計量（first order）、灰度級共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度級游程矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）和領(lǐng)域灰度差分矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM）等。（7）紋理特征降維和建模：所有患者按照7∶3的比例隨機分為訓(xùn)練組和驗證組，訓(xùn)練組56人，驗證組24人，采用多因素邏輯回歸方法進行降維處理。利用K-近鄰（K-Nearest Neighbor，KNN）算法，通過訓(xùn)練組建立KNN模型［9-11］，并對模型進行驗證。

表1 掃描序列及參數(shù)

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，非正態(tài)資料以M（Q1，Q3）表示。以ROC曲線評估MaRIA和影像組學(xué)KNN模型判斷小腸黏膜愈合價值，計算敏感度、特異度。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見表2。

表2 患者一般資料

2.2 MaRIA對小腸黏膜愈合的診斷效能 以內(nèi)鏡分級為金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用ROC曲線評估MaRIA診斷性能中等，曲線下面積（AUC）為0.804（P＜0.05），見圖1，敏感度為0.802，特異度為0.775。

圖1 MaRIA對CD小腸黏膜的診斷效能

2.3 影像組學(xué)KNN模型對小腸黏膜愈合的診斷效能 根據(jù)影像組學(xué)原理，共篩選出8個特征值，相關(guān)度（Correlation）、中心值（Median）、灰度方差（gray level variance，GLV）、差異方差（difference variance，DV）、區(qū)域差異均一度（size zone non uniformity normalized，SZNUN）、簇影（cluster shade，CS）、均方根（root mean squared，RMS）、能量值（Energy）。訓(xùn)練組建立KNN模型，建立ROC曲線（見圖2），AUC為0.801（P＜0.05），KNN模型敏感度為0.865，特異度為0.6。應(yīng)用KNN模型對驗證組進行驗證，建立ROC曲線（見圖3），AUC為0.719（P＜0.05），敏感度0.727，特異度0.733。

圖2 訓(xùn)練組KNN模型對CD小腸黏膜的診斷效能

圖3 KNN模型對驗證組CD小腸黏膜的診斷效能

3 討論

在生物制劑時代，黏膜愈合被認為是CD的最佳治療終點［5-6］。臨床醫(yī)師需要反復(fù)借助內(nèi)窺鏡以確認消化道黏膜愈合。研究顯示45.3%的CD患者，無臨床癥狀且炎癥指標(biāo)正常，但并未達到內(nèi)鏡愈合，小腸還存在病變［7-8］。在這些臨床緩解的患者中，未來臨床及血清學(xué)復(fù)發(fā)率，明顯高于內(nèi)鏡下黏膜愈合的患者［9-10］。因此，僅依靠臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)，可能會低估真正的小腸病變。

克羅恩病小腸病變的評估以及病理學(xué)診斷依靠氣囊輔助式小腸鏡（balloon assisted enteroscopy，BAE）和膠囊內(nèi)鏡。但小腸鏡有較強的侵入性，膠囊內(nèi)鏡檢查無法活檢。MRI作為替代內(nèi)鏡的非侵入性的檢查方法，只需一次檢查就可以同時評估小腸和結(jié)腸。MRI能夠評估腸壁的整個厚度，病變組織的強化率比正常腸道組織高，特別是在小腸腸壁的損傷判斷中［11］，因此提高CD小腸病變的檢出。結(jié)合分析MRI圖像中腸壁厚度和信號強度，可以更加精確評估克羅恩病的嚴重程度。MRI還可以檢測腸外炎癥或并發(fā)癥（如瘺管或膿腫），從而使醫(yī)師能夠評估腸道的全壁損傷，這在內(nèi)鏡檢查中可能無法觀察到［12］。另MRI無電離輻射的特性，不僅利于CD患者長期觀察隨訪，同時也適合孕婦和兒童［13］。一些研究者建議在臨床試驗中使用MRI標(biāo)準(zhǔn)作為終點［14-16］。

MaRIA是目前用于CD的主要MRI指標(biāo)。本研究中MaRIA對臨床緩解期L1型CD患者小腸黏膜評估的敏感度為0.802，特異度為0.775，AUC為0.804。這表明MaRIA對臨床緩解期CD患者小腸黏膜愈合評估的效果是肯定的。國外研究顯示，MaRIA在檢測內(nèi)鏡潰瘍方面具有高特異度和敏感度（分別為82.1%和81.3%）、顯著的陰性預(yù)測值（分別為82.1%和82.4%）和良好的準(zhǔn)確性（分別為74.0%和73.9%）［16］。在MRI圖像中，與疾病活動性和嚴重程度相關(guān)的主要因素包括水腫、潰瘍、壁厚和對比度［17］。疾病活動度越高，腸管充血水腫明顯，甚至潰瘍，腸壁增厚，對比度增加，磁共振分析陽性率高。本研究得到MaRIA診斷敏感度、特異度及AUC為中等水平，這可能與樣本量偏少以及納入患者均為臨床緩解有關(guān)。

影像組學(xué)應(yīng)用于IBD的研究較少，本研究將影像組學(xué)與CD結(jié)合，發(fā)現(xiàn)KNN模型在評估臨床緩解的CD患者小腸黏膜有中等水平的檢驗效能。這提示通過KNN算法，建立影像組學(xué)模型，對CD患者腸黏膜進行評估具有可行性和科學(xué)性。MaRIA屬于傳統(tǒng)影像醫(yī)學(xué)模式參數(shù)，這是基于形態(tài)學(xué)的診斷，是通過醫(yī)師主觀的視覺進行解釋評估，其優(yōu)點是形象、直觀。但隨著CD在我國發(fā)病率的上升，僅應(yīng)用傳統(tǒng)方式對CD進行評估和科研探究，無法提供精準(zhǔn)醫(yī)療所需的更微觀層面的信息。作者認為可通過影像組學(xué)，借助算法建立模型對CD的疾病診斷、腸黏膜評估進行初篩，不僅減輕臨床影像醫(yī)師工作量，也利于建立疾病分層管理和決策支持［18-19］。同時也可以為克羅恩病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診治鋪墊基石，為精準(zhǔn)醫(yī)療體系建立橋梁。

本研究中采用算法為KNN算法，其是一種非參的、惰性的算法模型［20］。KNN算法的優(yōu)勢是簡單易用、模型訓(xùn)練時間快、預(yù)測效果好以及對異常值不敏感。其缺點為對內(nèi)存要求高、預(yù)測階段較慢及對不相關(guān)的功能和數(shù)據(jù)規(guī)模敏感。本研究樣本數(shù)量不多，如能增加樣本量，結(jié)合更多臨床參數(shù)，可一定程度上提高模型的精準(zhǔn)性，增強KNN模型對CD腸黏膜愈合的診斷效能，為影像組學(xué)在CD中的應(yīng)用提供更多依據(jù)。隨著克羅恩病治療觀念的發(fā)展，若能結(jié)合小腸活檢組織病理，進行影像組學(xué)、內(nèi)鏡的相關(guān)分析，有助于促進克羅恩病的早診早治、及時監(jiān)測、優(yōu)化診療及疾病清除研究。