白藜蘆醇通過調控信號通路治療膝骨關節炎的研究進展

楊 萍

白藜蘆醇通過調控信號通路治療膝骨關節炎的研究進展

楊 萍

甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）為一種慢性退行性病變，可導致關節功能減退、喪失，嚴重影響人類生活質量。白藜蘆醇是一種天然多酚類植物抗毒素，是虎杖等藥用植物中的主要活性成分，具有保護血管、抗炎、抗癌、抗氧化等作用，可通過調控核因子E2相關因子2/血紅素氧合酶-1/醌氧化還原酶1信號通路、Toll樣受體4/髓樣分化因子88信號通路、磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路、核因子-κB信號通路、酪氨酸激酶2/轉錄激活因子3信號通路、分泌型糖蛋白/β-連環蛋白信號通路等發揮抗KOA作用。通過對白藜蘆醇調控信號通路治療KOA的分子機制進行綜述，為合理應用及藥物開發提供依據。

白藜蘆醇；膝骨關節炎；信號通路；分子機制；氧化應激；細胞凋亡

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以膝關節疼痛、活動受限、僵硬甚至畸形為主要癥狀的慢性退行性骨關節疾病[1]，多發于中老年人群，是臨床中發病率較高的一種退行性膝關節疾患，以膝關節軟骨的變性、破壞及骨贅形成為主要臨床特征[2]。據統計，60歲以上的老年人中，約有30%～50%的人受KOA的影響[3]。隨著老齡化進程的日趨嚴峻，如何防治KOA成為目前研究的熱點[4]。關于KOA的治療方法臨床主要是以減少關節疼痛、延緩其進展為主。化學藥雖能緩解KOA癥狀，但長期使用常伴有一定的不良反應。近年來，越來越多的天然化合物表現出明顯的抗炎作用和較少的不良反應而逐漸引起人們的關注。

白藜蘆醇是一種生物活性很強的天然多酚類物質，又稱為茋三酚，化學名稱為3,4,5-三羥基-1,2-二苯基乙烯，純品外觀為白至淡黃色粉末，無味，難溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有機溶劑[5]，化學結構見圖1。其來源廣泛，在葡萄、虎杖、花生等藥用植物中的含量較高[6]。現代藥理學研究表明，白藜蘆醇具有抗癌、抗氧化、抗心血管疾病、保肝、抗菌、抗炎、抗衰老及雌激素樣活性等作用[7]，在藥品、食品及保健品方面具有較高的應用價值。最新研究發現，白藜蘆醇對KOA具有顯著的治療作用，可保護關節軟骨細胞，調控軟骨細胞中炎癥因子表達，抑制軟骨細胞凋亡，維持軟骨下骨微環境平衡，抑制軟骨細胞外基質降解。因此，本文旨在對白藜蘆醇通過調控信號通路防治KOA的分子機制進行歸納總結，為其臨床應用及新藥開發提供參考。

圖1 白藜蘆醇的化學結構

1 白藜蘆醇通過調控核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor2，Nrf2）/血紅素氧合酶-1（hemeoxygennase-1，HO-1）/醌氧化還原酶1（NADPH qunineoidoreductase 1，NQO1）信號通路防治KOA

Nrf2是調節細胞氧化應激的重要轉錄因子，有利于改善氧化應激，促進細胞存活，維持細胞內氧化還原動態平衡[8]。Nrf2可促進血HO-1的轉錄，對細胞有保護作用[9]，在體內被有毒、有害物質激活后轉位進入細胞核并識別結合核酸序列上的抗氧化反應元件（anti-oxidantresponseelement，ARE），從而啟動下游II相解毒酶、抗氧化蛋白、抗氧化酶系等保護性基因轉錄，如HO-1、NQO1、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）等，從而提高細胞應對氧化應激的抵抗能力進而產生細胞保護作用，抵抗各種刺激對機體產生的氧化應激損傷[10]。相關研究已證實，氧化應激反應在KOA病理生理學中起重要作用，如活性氧可能導致軟骨降解、關節炎癥、軟骨細胞凋亡和氧化還原的改變[11]。

白藜蘆醇能夠改善過氧化氫（H2O2）誘導的原代軟骨細胞凋亡，增加細胞增殖活性；上調Nrf2-HO-1/NQO-1信號因子和SOD-2、谷胱甘肽過氧化酶4（glutathione peroxidase 4，GPx4）和CAT的表達，降低H2O2誘導的活性氧和脂質氧化水平；降低H2O2誘導的炎癥信號因子核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和誘導型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）的表達水平，降低炎癥因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的釋放[12]。通過激活Nrf2和沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）表達上調抗氧化防御基因，抑制活性氧過量產生，減輕氧化損傷和炎癥反應[13]。研究表明，老年小鼠經白藜蘆醇治療后，膠原、骨基質形成和SIRT1表達顯著增加，其可能是通過抑制細胞增殖、降低活性氧活性、提高SOD酶活性、提高谷胱甘肽濃度，上調SOD1、胱氨酸/谷氨酸反向轉運體、Runt相關轉錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）和骨鈣素以及SIRT1/Nrf2的基因表達，發揮抗氧化應激和成骨能力[14]。通過Nrf2介導的信號通路上調HO-1表達，白藜蘆醇5 mg/kg可減少大鼠炎癥相關蛋白的產生、破骨細胞的形成和循環活性氧的產生[15]，從而保護關節軟骨，延緩KOA病理進程，見圖2。

2 白藜蘆醇通過抑制Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信號通路防治KOA

TLR4作為先天免疫應答的模式識別受體，廣泛分布于人體中，如成骨細胞、破骨細胞、破骨前體細胞、骨巨噬細胞、骨髓間充質干細胞等，TLR4能夠介導骨髓細胞產生炎癥因子作用于骨代謝[16]。MyD88是TLR4信號通路中重要的銜接蛋白[17]，TLR4信號傳導主要依賴于MyD88，并可介導TLR4信號通路下游NF-κB活化，NF-κB是炎癥反應中主要的轉錄因子，可以同時調控成骨細胞和破骨細胞，在維持骨穩態中發揮著重要的作用[18]。

白藜蘆醇可能在體外通過抑制TLR4/MyD88依賴性信號通路發揮抗IL-1β誘導的人骨肉瘤SW1353細胞骨關節炎效應，顯著下調培養基上清液中IL-6水平以及SW1353細胞中TLR4和MyD88蛋白的表達[19]。白藜蘆醇通過抑制TLR4/MyD88/ NF-κB信號通路下調IL-1β誘導的人關節軟骨細胞炎癥因子表達，TLR4及其下游靶分子MyD88和TNF受體相關蛋白6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）表達減少，阻止NF-κB核移位[20]。白藜蘆醇2、4、8 μmol/L可將M1型巨噬細胞極化為M2型巨噬細胞，并通過TLR4/MyD88受體途徑進行調控，下調一氧化氮、IL-6、TNF-α水平，從而減輕炎癥反應[21]，干預KOA發生。白藜蘆醇可改善高脂小鼠關節軟骨骨關節炎早期樣改變，抑制軟骨組織TLR4及自噬標記蛋白（beclin 1）、自噬相關蛋白微管相關蛋白輕鏈3II（microtubule-associated protein light chain 3II，LC3II）/LC3I表達，表明白藜蘆醇的抗骨關節炎作用可能與調節TLR4和自噬有關[22]。白藜蘆醇50 μmol/L可顯著降低IL-1β誘導的SW1353細胞培養基上清IL-6水平及軟骨細胞TLR4、MyD88、β干擾素TIR結構域銜接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和NF-κB蛋白表達，激活PI3K/Akt失活叉頭框轉錄因子O亞族1（forkhead box transcription factor O1，FoxO1）抑制TLR4/MyD88依賴性和非依賴性信號通路，通過TLR4/Akt/FoxO1軸抑制TLR4/NF-κB信號通路發揮抗IL-1β誘導的SW1353細胞骨關節炎效應[23]。白藜蘆醇45 mg/kg連續ig 12周可以改善高脂飲食誘導的C57BL/6J小鼠骨關節炎癥狀，且在體內膝關節軟骨中TLR4的表達顯著降低[24]，見圖3。

圖2 白藜蘆醇通過調控Nrf2/HO-1/NQO1信號通路干預KOA的分子機制

3 白藜蘆醇通過調控磷酯酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路防治KOA

關節軟骨細胞過度凋亡是KOA發病機制的重要特征，會導致關節軟骨損傷。PI3K/Akt信號通路是KOA中與軟骨細胞凋亡相關的經典抗凋亡信號通路，可影響多個下游效應因子如B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的激活，并在抑制細胞凋亡和促進細胞增殖中發揮關鍵作用[25]。PI3K是由1個催化亞基和1個調節亞基組成的異源二聚體蛋白，其下游靶蛋白Akt是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，激活后可通過磷酸化作用于多種相關下游靶分子如促凋亡蛋白（Bcl-2/Bcl-xL-associated death promoter，Bad）、NF-κB、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）等調節軟骨細胞存活、自噬與凋亡，介導軟骨組織損傷過程[26]。研究表明，位于炎癥滑膜中的成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes，FLSs）可以產生大量的炎癥細胞因子、趨化因子和基質降解分子7、9，PI3K/Akt的激活與滑膜炎的發展、軟骨的退行性變和KOA的易感性密切相關[27]。

圖3 白藜蘆醇通過抑制TLR4/MyD88信號通路減緩KOA的分子機制

白藜蘆醇100 μmol/L可通過激活PI3K/Akt信號通路，增加體外培養的小鼠膝關節軟骨細胞細胞外基質二型膠原、蛋白聚糖、Akt1合成，起到保護關節軟骨的作用[28]。TLR4和PI3K/Akt信號通路均在關節軟骨中被激活，白藜蘆醇可下調TLR4表達以及上調PI3K/Akt信號傳導，而TLR4抑制劑CLI-095可減弱白藜蘆醇對PI3K/Akt的活化作用；用PI3K抑制劑LY294002預處理的IL-1β誘導關節軟骨細胞，發現白藜蘆醇未能下調TLR4表達，表明白藜蘆醇可通過激活PI3K/Akt信號通路抑制關節軟骨細胞TLR4表達，發揮抗KOA作用[29]。用TLR4 siRNA、PI3K抑制劑LY294002或FoxO1 siRNA處理IL-1β（10 ng/mL）誘導的SW1353細胞，發現白藜蘆醇50 μmol/L可顯著上調PI3K/Akt磷酸化水平，并下調FoxO1表達，表明其通過激活關節軟骨細胞PI3K/Akt信號傳導來抑制TLR4和炎癥因子表達[30]，見圖4。

4 白藜蘆醇通過抑制NF-κB信號通路防治KOA

NF-κB是一種誘導型轉錄因子，在免疫反應、炎癥反應、細胞分化以及正常和惡性細胞的存活中起核心作用，參與軟骨退化、滑膜炎癥、軟骨下硬化等骨關節炎重要病理過程，與骨關節炎的發生和發展關系密切[31]。NF-κB通過位于基質金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP1）、MMP9、MMP3和整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶抗體5（integrin-like metalloproteinase and thrombin antibody 5，ADAMTS5）基因啟動子中的NF-κB反應元件誘導分解代謝基因表達，促進主要促炎和抗炎介質的表達，包括COX-2、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和iNOS[32]。NF-κB的激活可導致一系列下游靶基因的轉錄，從而產生相關的生物學效應，如炎癥因子的產生和軟骨細胞凋亡的誘導，最終導致膝關節損傷的發展[33]。在培養的軟骨細胞中，用NF-κB抑制劑治療可降低IL-1β誘導的分解代謝基因表達；在動物模型中，通過動脈注射特異性siRNA，膝關節中NF-κB p65的敲低可減輕軟骨損傷，骨關節炎滑液中IL-1β和TNF-α的濃度降低，IκB激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）作為NF-κB激活機制的上游調節劑，也與軟骨細胞分解代謝和軟骨退化有關[34]。NF-κB信號通路在調節促炎因子、黏附分子和趨化因子的表達中發揮重要作用，在炎癥、細胞增殖、分化和凋亡中發揮核心作用。

圖4 白藜蘆醇通過調控PI3K/Akt信號通路干預KOA的分子機制

白藜蘆醇可通過NF-κB信號通路影響軟骨細胞、mRNA的表達，進而降低軟骨細胞炎癥反應，延緩關節軟骨細胞退變[35]。用過表達SIRT1的腺病毒轉染小鼠胚胎成骨MC3T3-E1細胞，以TNF-α誘導MC3T3-E1細胞，發現SIRT1在細胞中的過表達通過抑制細胞凋亡、增加堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性、增加和骨鈣素mRNA表達，顯著減輕TNF-α誘導的細胞損傷及抑制NF-κB活化，降低iNOS表達和一氧化氮形成，白藜蘆醇10 μmol/L對TNF-α誘導的SIRT1過表達細胞損傷具有保護作用[36]。白藜蘆醇激活SIRT1并誘導SIRT1與組蛋白乙酰轉移酶p300在骨源性細胞和前成骨細胞中結合形成復合物，導致NF-κB受體激活劑配體誘導的NF-κB去乙酰化，抑制NF-κB轉錄激活和破骨細胞生成[37]。白藜蘆醇抑制參與炎癥的NF-κB調節基因產物（COX-2、MMP3、MMP9、血管內皮生長因子）、細胞凋亡（Bcl-2、Bcl-xL和TNF-α受體相關因子1）及Caspase-3的激活，并通過抑制蛋白酶體來調節NF-κB途徑[38]，見圖5。

圖5 白藜蘆醇通過抑制NF-κB信號通路防治KOA的分子機制

5 白藜蘆醇通過調控酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路防治KOA

JAK2/STAT3信號轉導通路參與細胞增殖與凋亡的調控，在骨關節炎軟骨細胞增殖與凋亡過程中發揮著重要調控作用[39]。其構成較單一，主要包含激酶受體、JAK及STAT 3個要件。在信號轉導過程中，細胞外配體與細胞膜上的受體相結合，激活下游因子，諸多受體由于本身無激酶活性，因此只能依賴于細胞內的結合位點去激活相關酶活性；JAK2作為JAK 4種亞型之一，主要功能是參與并介導細胞外配體和細胞膜上相關受體間的信號傳導；STAT3則為其家族中7個成員之一，是JAK的下游激活蛋白[40]。JAK2/STAT3由細胞因子刺激信號轉導通路，其主要作用是將來自細胞外的化學信號經一系列反應傳遞給細胞核，導致與細胞增殖、分化、損傷、氧化應激、炎癥反應、凋亡及免疫調節等許多相關重要基因DNA的轉錄和生物學表達[41]。JAK2/STAT3信號通路的激活受骨關節炎中炎性細胞因子刺激的調節，抑制JAK2/STAT3通路可改善受損軟骨細胞凋亡，在炎癥過程中起重要作用[42]。

給予雄性C57BL/6J小鼠喂食標準食物、高脂肪飲食或含白藜蘆醇45 mg/kg的高脂肪飲食22周，發現白藜蘆醇可抑制肥胖相關的骨關節炎并阻止其進展，下調軟骨中JAK2、STAT3、MMP13和細胞因子信號通路抑制因子3（suppressor of cytokine signaling，SOCS3）表達，顯著抑制軟骨中JAK2/STAT3信號通路，白藜蘆醇在體外瘦素刺激SW1353細胞中表現出相同的效果，表明白藜蘆醇通過抑制軟骨中JAK2/STAT3信號通路活化發揮抗肥胖相關骨關節炎的作用[43]。白藜蘆醇改善炎癥性關節軟骨和骨破壞，下調、酪氨酸激酶3（mitogen-activated protein kinase，MAPK3）、Src酪氨酸激酶和mRNA表達，表明白藜蘆醇通過抑制Src激酶，STAT3通路改善炎癥性關節炎[44]。研究表明，在軟骨細胞/巨噬細胞共培養模型中軟骨細胞和巨噬細胞之間的串擾機制揭示了白藜蘆醇的抗炎特性，白藜蘆醇顯著抑制IL-1β激活軟骨細胞中NF-κB誘導的IL-6分泌，進而抑制巨噬細胞中的STAT3蛋白激活，且STAT3能夠正向調節IL-6的分泌[45]，見圖6。

圖6 白藜蘆醇通過調控JAK2/STAT3信號通路干預KOA的分子機制

6 白藜蘆醇通過調控分泌型糖蛋白/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路防治KOA

Wnt/β-catenin信號通路是通過調節成骨細胞和軟骨細胞分化，產生蛋白酶，參與KOA發病的經典途徑[46]。典型的Wnt通路通過調節細胞內β-catenin水平和亞細胞定位來觸發其在細胞內的信號傳導，在缺乏Wnt蛋白的情況下，β-catenin水平保持在穩定狀態。過量的β-catenin被糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）與軸抑制蛋白1（Axin1）/Axin2、腺瘤性息肉病大腸桿菌（adenomatous polyposis Coli，APC）、蓬亂蛋白和酪蛋白激酶1（casein kinase 1，CK1）以磷酸化的方式在“破壞復合物”中降解，該蛋白復合物磷酸化β-catenin蛋白羧基末端的特定氨基酸殘基，該氨基酸殘基由β-catenin基因的外顯子3編碼；當Wnt配體與其受體卷曲蛋白、低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）5或6結合時，卷曲蛋白、LRP5和LRP6受體的胞內部分與蓬亂蛋白、APC和Axin1/Axin2蛋白相互作用，導致β-catenin從破壞復合體釋放出來并易位到細胞核中，β-catenin蛋白與轉錄因子/淋巴增強因子結合，并激活細胞核中Wnt下游靶基因的表達，調控相關細胞凋亡和代謝[47]。

白藜蘆醇顯著增加骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）堿性磷酸酶活性和鈣結節，抑制GSK-3β的功能，增加β-catenin的穩定性和核積累，上調成骨細胞相關標記基因表達，并引起細胞外調節蛋白激酶的快速活化，表明白藜蘆醇可通過激活Wnt/β-catenin信號通路促進犬BMSCs的成骨細胞分化[48]。用白藜蘆醇處理的骨關節炎軟骨細胞中，SIRT1表達上調導致Bax、Caspase-3/9酶原、MMP1、MMP3、MMP13、Wnt3a、Wnt5a、Wnt7a和β-catenin的表達水平降低以及Bcl-2水平增加，其中MMP13是Wnt/β-catenin信號通路下游的靶蛋白，Wnt3a、Wnt5a和Wnt7a 3種Wnt蛋白是與骨關節炎發育有關的主要效應因子，表明白藜蘆醇可能通過Wnt/β-catenin信號通路調節骨關節炎軟骨細胞凋亡和細胞外基質降解[49]。白藜蘆醇在聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）顆粒誘導的骨溶解小鼠模型中上調β-catenin和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）KCNQ1重疊轉錄物1（KCNQ1 overlapping transcript 1，KCNQ1OT1），在體外PMMA顆粒刺激的小鼠間充質干細胞（mouse mesenchymal stem cells，mMSCs）實驗中以劑量相關性促進mMSCs的成骨分化，表明白藜蘆醇通過Wnt/β-catenin激活上調lncRNA KCNQ1OT1表達促進成骨細胞分化來緩解骨質溶解[50]，見圖7。

圖7 白藜蘆醇通過調控Wnt/β-catenin信號通路干預KOA的分子機制

7 結語

KOA是骨關節炎中最常見的類型，具有發病率高、致殘率高等特點，極大損害患者的生活質量[51]。其發病機制復雜，目前臨床尚無有效的控制措施，主要以延緩病情進展為主。中藥具有多成分、多靶點、多通路、臨床療效好等特點，使其受到廣泛學者的關注。白藜蘆醇是一種天然活性成分，是決明子、藜蘆、虎杖、桑椹、何首烏等中藥的主要藥效成分，藥理作用廣泛[52-53]。在KOA的體外實驗和動物模型中，白藜蘆醇表現出良好的軟骨保護作用，目前關于白藜蘆醇在治療KOA患者中均顯示出良好的療效[54-55]。關于白藜蘆醇治療KOA的分子機制研究已較為深入，見表1。主要包括以下幾點：（1）通過調控Nrf2/HO-1/NQO1信號通路減輕氧化應激反應，減少活性氧過量產生，提高SOD酶活性，抑制關節軟骨降解及關節炎癥因子表達；（2）通過抑制TLR4/MyD88信號通路下調軟骨細胞中炎癥因子及一氧化氮水平，減輕KOA關節軟骨炎癥反應，抑制破骨細胞形成；（3）通過調控PI3K/Akt信號通路減少下游效應因子如Bcl-2、Bax的表達，抑制軟骨細胞凋亡，保護關節軟骨；（4）通過抑制NF-κB信號通路下調軟骨細胞炎癥因子表達，降低軟骨細胞炎癥反應，抑制破骨細胞生成及軟骨細胞凋亡，延緩關節軟骨退變；（5）通過調控JAK2/STAT3信號進通路促進軟骨細胞增殖，抑制其凋亡，改善炎癥性關節軟骨和骨破壞；（6）通過調控Wnt/β-catenin信號通路促進成骨細胞分化，抑制軟骨細胞凋亡及細胞外基質降解，維持關節內軟骨內環境穩態，保護KOA軟骨與骨破壞。

表1 白藜蘆醇通過調控信號通路干預KOA的分子機制

由于白藜蘆醇獨特的生物活性和重要的治療作用，在醫藥行業和化妝品工業中被用作口服和/或局部外用藥物，但由于其溶解度和生物滲透性較差[56]，嚴重影響其在臨床上的開發應用，因此，借助現代制藥技術對白藜蘆醇進行結構改良具有重要意義。隨著科學家們對白藜蘆醇研究的不斷深入，越來越多的新的藥理作用及分子機制將會被發現，為其新藥開發及臨床應用提供更加有力的依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on resveratrol in treatment of knee osteoarthritis by regulating signaling pathway

YANG Ping

Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China

Knee osteoarthritis is a chronic degenerative diseases, which can lead to joint dysfunction and loss, and seriously affect the quality of human life. Resveratrol is a natural polyphenol plant antitoxin, and is the main active ingredient of Huzhang (Sieb. et Zucc), which has vascular protection, anti-inflammatory, anti-cancer and antioxidant effects. Anti-knee osteoarthritis can be induced by regulating nuclear factor erythroid-2-related factor 2/hemeoxygennase-1/NADPH qunineoidoreductase 1 signaling pathway, Toll like receptor 4/myeloid differentiation factor 88 signaling pathway, phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B signaling pathway, nuclear factor-κB signaling pathway, Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway, Wnt/β-catenin signaling pathway. This paper reviews the molecular mechanism of resveratrol regulating signaling pathway in the treatment of knee osteoarthritis, and provides the basis for its rational application and drug development.

resveratrol; knee osteoarthritis; signaling pathway; molecular mechanism; oxidative stress; apoptosis

R285

A

0253 - 2670(2023)04 - 1311 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.032

2022-08-15

楊 萍（1989—），女，碩士，主管中藥師，從事中藥復方及配伍藥效機制研究。E-mail: yangping151@126.com

[責任編輯 趙慧亮]