基于真實世界數據的清開靈注射液不良反應信號挖掘與分析

夏旭東，程偉高，周 明，敬赟鑫，柳鵬程*

基于真實世界數據的清開靈注射液不良反應信號挖掘與分析

夏旭東1，程偉高1，周 明2，敬赟鑫2，柳鵬程2*

1. 河南省藥品評價中心 藥品監測科，河南 鄭州 450008 2. 中國藥科大學藥品監管科學研究院，江蘇 南京 210000

通過對清開靈注射液的不良反應（adverse reaction，ADR）信號進行挖掘與評價，為臨床合理用藥和藥品上市許可持有人上市后研究提供參考與指導。對河南省不良反應數據庫中2016年1月—2020年12月收集到的清開靈注射液的ADR報告進行數據處理、統計，使用報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、綜合標準法（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）和貝葉斯置信傳播神經網絡法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）分別對清開靈注射液進行ADR信號挖掘，并對挖掘出的ADR信號進行分析與評價。共提取出以清開靈注射液為懷疑藥品的ADR報告3855例，數據處理后共得到6111例次ADR，共涉及15個系統器官分類（systematic organ classification，SOC）。ADR報告中女性患者數量多于男性患者，45～64歲的患者用藥后發生的ADR例數最多，患者原患疾病最多的為呼吸系統疾病（88.02%），91.05%的患者用藥療程為1 d，95.62%的患者用藥當天即發生了ADR，99%的患者ADR轉歸良好。3種信號檢測方法分別挖掘出35、20、29個清開靈注射液ADR信號，其中新的ADR信號分別為11、9、9個。哮喘是3種信號檢測方法均挖掘出來的信號強度最高的已知ADR，體溫升高、感到寒冷、胸部不適是3種信號檢測方法均挖掘出來的信號強度較高的新ADR。通過3種信號檢測方法對清開靈注射液進行信號挖掘，可促進清開靈注射液藥物警戒信號的深入研究，有利于臨床合理用藥，提高清開靈注射液的安全性。

中成藥；清開靈注射液；藥物不良反應；信號挖掘；藥物警戒

清開靈注射液由珍珠母、梔子、水牛角、板藍根、金銀花5味中藥以及膽酸、豬去氧膽酸、黃芩苷3種活性成分組成[1]，具有抗病毒、抗炎、解熱、免疫調節等作用，臨床上廣泛用于治療各種病毒感染性疾病，曾被列為治療新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的推薦用藥[1-2]。2021年，廣東、河南等多個省份相繼將其納入集中帶量采購范圍。可以預測，清開靈注射液在真實世界的使用量將會迎來大幅度增加。因此，對該藥進行安全性方面的研究十分有必要。

對于清開靈注射液的使用后發生的不良反應（adverse reaction，ADR），不少學者對其進行了研究。韋敬土等[3]和張麗[4]基于臨床用藥案例對清開靈注射液臨床應用時發生的ADR情況進行研究。吉萌萌等[5]則使用醫院集中監測數據對使用清開靈注射液的患者進行了ADR影響因素的分析。以上對清開靈注射液的研究采用的樣本量較少，不能代表清開靈注射液在真實世界中使用時ADR的發生情況。目前很少有文獻對清開靈注射液進行ADR信號挖掘分析，其潛在的用藥風險因素有待進一步發現。本研究基于河南省藥品不良反應監測系統2016年1月—2020年12月收集的ADR監測數據，采用3種信號挖掘方法對清開靈注射液在真實世界中的不良反應信號進行挖掘與分析，識別新的ADR信號，以期進一步為清開靈注射液安全性研究提供相關證據支持。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究的數據來源于河南省藥品不良反應監測系統（以下簡稱“數據庫”），包含ADR上報時間、患者信息（性別、年齡、原患疾病等）、用藥情況（用藥名稱、用藥時間、用藥劑量等）與ADR發生情況（ADR發生時間、嚴重性、轉歸情況）等信息。本研究選取數據庫中2016年1月—2020年12月收集的所有ADR/不良事件（adverse drug events，ADE）報告。

1.2 數據處理

為簡化研究，本研究僅選取單獨用藥時發生ADR的報告，因此將“并用”作為重復報告進行剔除；為確保挖掘的信號均為ADR信號（非ADR和ADE的混合信號），本研究將超劑量用藥、超適應證用藥等涉及不合理用藥情形的報告予以刪除；將患者ADR缺失及ADR不明確或無法辨認的情況視為缺失數據進行刪除處理。原始數據經過初步處理后，以監管活動醫學詞典（MedDRA?）24.1版不良反應術語集為規范化處理標準，用Python 3.6軟件繼續編碼自動化處理，將數據庫中的所有ADR編碼為MedDRA?首選術語（preferred term，PT），同時自動匹配系統器官分類（systematic organ classification，SOC）[6]，完成數據的初步處理。

以通用名稱“清開靈注射液”“注射用清開靈”為檢索對象，從數據庫中篩選出以清開靈注射液為懷疑藥物的ADR報告，數據庫的所有其他ADR報告均作為參照組，采用Microsoft?Excel 2019對以上數據進行統計分析。

1.3 數據分析

1.3.1 描述性分析 采用描述性分析對于以清開靈注射液為懷疑藥物的報告中患者的基本情況（性別、年齡）和ADR信息（ADR名稱、ADR累及系統/器官、給藥到發生ADR的時間、ADR轉歸）進行分析，總結清開靈注射液在真實世界使用過程中ADR的發生情況及特點。

1.3.2 信號挖掘分析 常用的ADR信號挖掘方法主要是比例失衡測量法，包括報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例報告比值比法（proportional reporting ratio，PRR）、綜合標準法[其目前在英國藥品和保健產品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）中使用，故稱MHRA法]、貝葉斯置信傳播神經網絡法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）等幾種常用的方法[7-11]。其中，ROR法源于荷蘭藥物警戒中心Lareb實驗室，具有偏倚較少、靈敏度較高等特點，因此應用廣泛[10]。MHRA法其在保證最低組合例數的基礎上將PRR值、絕對報告值和2值結合在一起，目前在英國藥品和保健產品管理局中廣泛使用[8]。BCPNN法將貝葉斯邏輯學和神經網絡結構結合起來，提供了可描述各屬性子集間因果關系的模型，具有比較理想的特異度和靈敏度，是目前國內外應用比較成熟的信號檢測方法[7]。

因此本研究采用ROR法、MHRA法、BCPNN法[11]3種信號檢測方法分別對清開靈注射液進行ADR信號挖掘，同時比較這3種信號檢測方法的結果差異。

2 結果

2.1 數據處理結果

2016年1月—2020年12月，數據庫內共有570 876例ADR報告，排除重復、不合理用藥、聯合用藥、ADR信息缺失及ADR無法辨認的報告后剩余373 026份，以通用名稱“清開靈注射液”“注射用清開靈”為檢索對象檢索出以清開靈注射液為懷疑藥物的ADR報告3855例，涉及ADR 6111例次（1份報告中含多個ADR癥狀）。

2.2 數據分析結果

2.2.1 描述性分析 在性別方面，除6份報告性別不詳，男性1835例（47.60%），女性2014例（52.24%）。在年齡方面，除13份報告年齡不詳外，45～64歲的患者最多，有1427例（37.02%），15～44歲的患者數量次之，為1183例（30.69%）。在原患疾病方面，3393例（88.02%）患者原患疾病為呼吸系統疾病。在給藥療程方面，3510例（91.05%）患者用藥時間為1 d，僅有14例（0.36%）患者用藥時間超過7 d。

在ADR發生時間方面，3686例（95.62%）患者用藥當天即發生ADR，158例（4.10%）在用藥1～5 d內發生ADR，僅有2例（0.05%）用藥11 d后發生ADR。在轉歸方面，除3例結局不詳的報告，僅有1例患者在采取干預措施后ADR未發生好轉，其余患者均好轉或者痊愈。清開靈注射液ADR報告基本信息見表1。

清開靈注射液的ADR報告共涉及15個系統器官分類（表2），其中皮膚及皮下組織類疾病ADR上報數量最多，有1806例次，占比35.12%，主要臨床表現為皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。全身性疾病及給藥部位各種反應ADR上報數量次之，有951例次，占比18.49%，主要臨床表現為胸部不適、疼痛、發熱、寒戰、注射部位痛等。代謝及營養類疾病的ADR上報數量最少，僅有2例次，主要臨床表現為低鉀血癥。

2.2.2 信號挖掘分析 ROR法挖掘出ADR信號35個，涉及10個系統器官分類，皮膚及皮下組織類疾病的ADR信號最多，全身性疾病及給藥部位各種反應的ADR信號次之，感染及侵染類疾病、心臟器官疾病與眼器官疾病的ADR信號最少。MHRA法挖掘出ADR信號20個，涉及9個系統器官分類，呼吸系統、胸及縱隔疾病的ADR信號最多，皮膚及皮下組織類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應與各類神經系統疾病的ADR信號次之，各類檢查、感染及侵染類疾病與眼器官疾病的ADR信號最少。BCPNN法挖掘出ADR信號29個，涉及9個系統器官分類，皮膚及皮下組織類疾病的ADR信號最多，全身性疾病及給藥部位各種反應的ADR信號次之，心臟器官疾病與眼器官疾病的ADR信號最少。3種方法挖掘出的所有ADR信號見表3。

表1 清開靈注射液ADR報告基本信息

表2 ADR累及系統器官分類及主要臨床表現

3種方法挖掘出的新的ADR信號如表4所示，ROR法、MHRA法、BCPNN法挖掘出的新的ADR信號分別為11個、9個、9個，體溫升高、感到寒冷、眼瞼瘙癢、全身強直陣攣性癲癇發作、藥疹、胸部不適與皮膚反應7個信號是3種方法同時挖掘出來的新ADR，其中體溫升高與感到寒冷信號強度較高，胸部不適報告例數最多。

3 討論

3.1 數據統計結果分析

本研究中3855例患者用藥療程及劑量均是說明書推薦的用法用量，不存在超說明書用藥及超療程用藥情況，因此在對性別、年齡、原患疾病及ADR發生時間等方面討論時不考慮用法用量。

在性別方面，女性患者ADR報告數大于男性患者，是ADR報告的主要群體。研究表明，性別的不同會導致藥物的吸收、分布、代謝和排泄的機制也不同，從而引起藥動學的性別差異[12]。本研究未能獲取清開靈注射液在不同性別群體中的使用量，故無法確定ADR發生率的性別差異。目前沒有性別對清開靈注射液ADR發生率影響的相關研究，故此結論亦需進一步研究探討。

在年齡方面，45～64歲的中年期患者使用清開靈注射液后發生的ADR最多。王茹[13]研究表明，使用清開靈注射液后發生不良反應最多的年齡段為50歲以上，這與本研究的結果一致。該年齡段ADR的高發生率可能與該年齡段人群身體狀況、用藥習慣有直接關系，相對于青壯年，中年期患者的身體機能開始下降，藥物代謝能力隨之下降，藥物代謝減慢，在體內積聚，導致ADR發生。本研究未能獲取清開靈注射液在不同年齡段中的使用量，故無法確定ADR發生率的年齡差異。

在原患疾病方面，王茹[13]的研究中提到，應用清開靈注射液后，患有呼吸系統疾病的患者發生ADR較多，這可能與清開靈注射液在呼吸系統疾病患者中使用的數量較多有關。本研究3855例清開靈注射液ADR患者中，88.02%的患者原發疾病為呼吸系統疾病，主要包括上呼吸道感染、肺結核、肺炎、扁桃體炎、支氣管炎以及咽炎等，此外還有部分患者為消化系統、泌尿系統以及心血管系統疾病。施振國等[14]研究發現，原患疾病類型與ADR具有一定的相關性。呼吸困難、咳嗽、咽部疾病、哮喘等呼吸系統、胸及縱隔疾病的ADR可能與患者的原患疾病有關，故在信號檢測部分對檢測出信號的呼吸系統、胸及縱隔疾病的ADR結合原患疾病進行分析。

表3 3種方法挖掘出的所有ADR信號

表4 3種信號檢測方法挖掘出的新ADR信號

在ADR發生時間方面，所有患者均是在用藥療程內（2周）發生的不良反應，不存在超說明書用藥及超療程用藥情況。95.62%的患者用藥當天即發生了ADR，說明清開靈注射液ADR發生迅速且不具有潛伏性，能夠及時觀察到并采取措施，與之前王茹[13]的研究結果一致。因此，在臨床使用清開靈注射液時，建議醫護人員對在患者用藥的24 h之內對患者多加觀察，一旦發生不良反應，及時采取干預措施。

在不良反應轉歸方面，除了有3例轉歸不詳的報告外，僅有1例患者在采取干預措施后ADR未發生好轉，其余患者均好轉或者痊愈，說明清開靈注射液雖然ADR發生數量較多，但臨床轉歸較好，在真實世界中使用安全性較高。

3.2 信號挖掘分析

3.2.1 信號挖掘方法比較 信號挖掘方法目前并沒有金標準[15]，有學者對信號挖掘方法之間的優劣進行了比較研究。在Subeesh等[16]的研究中，BCPNN法是3種方法中靈敏度最高的方法，ROR法次之，MHRA法靈敏度最差。Matsushita等[17]的研究中PRR、BCPNN和MGPS方法的敏感性分別為49%、45%和26%，使用修正后的BCPNN方法靈敏度達到51%，靈敏度最高。

本研究使用3種信號檢測方法對清開靈注射液進行信號挖掘，ROR法挖掘出的ADR信號最多，BCPNN法次之，MHRA法挖掘出的ADR信號最少。有研究顯示，隨著樣本數量的增加，ROR法靈敏度升高，能夠較早發現新的ADR信號，但可能存在一定的假陽性[18]。MHRA法的靈敏度則隨著樣本量的增加逐漸降低[6]，挖掘出ADR的時間隨著樣本量的增加也隨之變晚，本研究的僅對比了3種方法挖掘出信號數量，未對每種方法挖掘出的每個ADR的最早時間進行對比，因此未對方法之間的靈敏度進行分析研究。

3.2.2 信號挖掘結果分析 哮喘是3種信號檢測方法同時挖掘出的信號強度最高的已知ADR，23例發生哮喘的患者中，除了1例適應證為哮喘外，其余22例患者的適應證為流行性感冒、上呼吸道感染及肺炎等與ADR無關的疾病，因此，該信號的產生與ADR關聯性較強。有研究發現，用藥后發生哮喘可能與過敏反應有關，注射清開靈注射液后，血管通透性增高，組胺釋放增加，誘發過敏反應發生[19]，從而引發哮喘。因此，哮喘患者應當謹慎使用清開靈注射液，避免加重原患疾病，同時避免與其他容易誘發哮喘的藥物合用。

體溫升高是3種信號檢測方法同時挖掘出的新的ADR，且在每種方法挖掘出的結果中其信號強度最高，在用藥后出現體溫升高的13例患者中，適應證絕大多數是上呼吸道感染，該ADR可能是變態反應引發的藥物熱。水牛角中的氨基酸及蛋白質、金銀花中的綠原酸和異綠原酸均是致敏物質。另外，清開靈注射液包含的其他高分子，如酶、皂苷等大分子物質經靜脈滴注可作為外源性物質直接進入體內，刺激免疫系統而引起變態反應[20]，從而引發藥物熱，導致體溫升高。此外，13例用藥后出現體溫升高的患者在用藥之前患有上呼吸道感染、肺炎、急性肝炎等原患疾病，這些感染類疾病本身會出現體溫升高的現象，因此體溫升高也有可能是病情加劇的表現，故需要進一步驗證該信號發生的真實原因。

感到寒冷是3種方法同時挖掘出的信號強度僅次于體溫升高的新ADR，使用清開靈注射液的患者中有35例出現了感到寒冷的現象，除1例原患疾病為腦血管疾病、1例為高血壓外，其余33例患者原患疾病為肺部感染及上呼吸道感染等感染類疾病，該信號的出現與ADR的關聯性較強。同體溫升高一樣，感到寒冷的發生除了與ADR有關，也與疾病的進程有關。且目前未查詢到ADR的相關研究，其發生原因及發生機制有待進一步研究探討。因此該ADR信號可能是潛在的危險信號，在臨床用藥時應該重點關注患者是否出現感到寒冷的情況，從而及時采取措施。

胸部不適是發生的例數較多的新ADR，該ADR同時被3種方法挖掘出來，且在每種方法中信號強度較高。在出現胸部不適的422例患者中，356例患者均患有呼吸系統疾病，胸部不適可能是其原發疾病的臨床表現，66例患有消化系統、泌尿系統以及心血管系統疾病等原發疾病的患者出現胸部不適可能與清開靈注射液的ADR有關，因此，該信號的產生懷疑與ADR有關。但目前對清開靈注射液ADR進行的研究中均沒有對該ADR的描述，因此該ADR信號可能是潛在的危險信號，需要進行臨床研究論證。臨床用藥時應當關注該ADR的產生，如有必要及時采取相應的干預措施。

3.2.3 藥品說明書分析 清開靈注射液生產廠家有神威藥業集團有限公司、廣東雷允上藥業有限公司、山西太行藥業股份有限公司等10家企業，其中神威藥業集團有限公司的藥品說明書對于ADR的收載較為完善，因此本研究選取神威藥業集團有限公司說明書中收載的ADR與挖掘出的ADR進行對比分析。

本研究采用3種方法挖掘出的新ADR信號分別為11、9、9個，分別占挖掘ADR信號總數的31.43%、45%、31.03%，平均值為35.82%，說明清開靈注射液說明書收載的ADR僅有64.18%，其說明書收載的ADR有待進一步完善。

因此，建議廠家對腹部不適、體溫升高、感到寒冷、胸部不適等新的ADR進行臨床研究論證，將經論證后具有因果關聯的ADR及時添加到藥品說明書中。對于較嚴重的及可能加重原患疾病的ADR，應當在說明書中的禁忌或注意事項中說明，讓醫務人員及患者能夠及時了解潛在的ADR，從而保證清開靈注射液在臨床使用的安全性。

3.2.4 臨床用藥建議 清開靈注射液存在一定的ADR，累及器官系統較廣且臨床表現復雜，在臨床用藥過程中應當注意以下幾點：第一，應認真詢問患者的藥物過敏史，對有過敏史的患者要慎用；第二，避免與其他藥物配伍使用，尤其是ADR相同的藥物，避免加重病情；第三，應充分考慮患者的原患疾病，最大限度地降低ADR發生率及其對患者的傷害，對于合并中樞神經系統疾病患者，應密切觀察中樞神經系統ADR；第四，在用藥過程中，醫護人員應密切觀察患者的反應，尤其對首次用藥的患者；第五，醫護人員需提醒患者在用藥之前閱讀說明書，了解用藥后可能發生的ADR，使患者充分了解用藥風險，在發生ADR后可以及時采取措施，將風險最小化。

3.3 局限性

藥品ADR監測系統是目前獲取藥品不良反應重要的途徑，也是藥物警戒系統的重要組成部分。現階段不同組織、國家都建立了藥品ADR監測系統，目前我國建立了較為成熟的藥品ADR監測系統，通過藥品上市許可持有人和醫療機構報告2種途徑收集藥品ADR。

現實世界中，由于各機構、各人員考慮到上報ADR信息對企業聲望、個人績效以及上報ADR信息程序復雜的影響，在上報ADR時可能會漏報、瞞報及謊報部分信息。因此數據庫中存在上報信息存在患者年齡、性別、用藥時長、不良反應信息等缺失的問題，這將會影響ADR信號挖掘結果的準確性與可信度。由于上報人員存在專業知識水平、認知水平、語言表達習慣等差異，對同一ADR事件的描述、報告側重點有所不同，因此數據庫出現藥品批準文號、藥品ADR信息描述等不規范的問題，對ADR信號挖掘結果的準確性也產生一定的影響。

雖然本研究使用3種信號檢測方法對ADR信號進行挖掘分析，但仍無法完全排除假陽性的信號，部分信號還可能被漏查。本研究的信號挖掘結果僅代表ADR與藥物存在統計學上的關聯性，無法確定清開靈注射液與該ADR在生物學上具有因果關聯，需要進一步的臨床研究證實。

4 結論

本研究使用ROR法、MHRA法和BCPNN法3種信號檢測方法對清開靈注射液的ADR信號進行挖掘，挖掘出體溫升高、感到寒冷、胸部不適等新的ADR信號共11個，其中包含9個被3種方法同時挖掘出的新ADR信號，其中胸部不適報告例數最多且強度較高，體溫升高、感到寒冷信號強度較高。同時比較了3種方法的靈敏度，ROR法靈敏度較高，MHRA法靈敏度較低，BCPNN法靈敏度處于二者之間。

本研究通過3種信號檢測方法對清開靈注射液進行信號挖掘，一方面，挖掘出的體溫升高、感到寒冷、胸部不適等新的ADR信號經臨床研究論證后，可以對清開靈注射液的臨床安全性使用提供參考依據，有利于臨床合理用藥；另一方面，可以促進清開靈注射液藥物警戒信號的深入研究，對藥品上市許可持有人開展清開靈注射液上市后安全性評價提供參考依據，提高清開靈注射液的安全性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Mining and analysis of adverse reaction signal of Qingkailing Injection based on real world data

XIA Xu-dong1, CHENG Wei-gao1, ZHOU Ming2, JING Yun-xin2, LIU Peng-cheng2

1. Drug Surveillance Division, Henan Provincial Drug Evaluation Center, Zhengzhou 450008, China 2. Institute of Regulatory Science for Medical Products, China Pharmaceutical University, Nanjing 210000, China

To explore and evaluate the adverse reaction (ADR) signals of Qingkailing Injection (清開靈注射液), so as to provide reference and guidance for clinical rational use of drugs and post-marketing studies of drug marketing authorization holders.The ADR reports of Qingkailing Injection collected from January 2016 to December 2020 in Henan Province ADR database were processed and statistically analyzed. Reporting odds ratio (ROR), comprehensive standard method (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA) and Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN) were used to mine ADR signals of Qingkailing Injection, and the mined ADR signals were analyzed and evaluated.A total of 3855 ADR reports with Qingkailing Injection as suspected drug were extracted, and 6111 ADR cases were obtained after data processing, involving 15 systematic organ classification (SOC). In the ADR report, the number of female patients was more than that of male patients, and the number of ADR cases occurred in patients between 45 and 64 years old after medication was the most, the primary disease of patients was respiratory system disease (88.02%), 91.05% of patients had a course of medication for one day, 95.62% of patients had ADR on the same day of medication, and 99% of patients had good outcome of adverse reactions. The three signal detection methods excavated 35, 20 and 29 ADR signals for Qingkailing Injection, and the new ADR signals were 11, 9 and 9, respectively. Asthma was the known ADR with the highest signal intensity detected by all the three signal detection methods, while elevated body temperature, cold feeling and chest discomfort were the new ADR with higher signal intensity detected by all the three signal detection methods.This study can promote the in-depth study of pharmacovigilance signals of Qingkailing Injection by three signal detection methods, which is conducive to clinical rational drug use and improve the safety of Qingkailing Injection.

Chinese patent medicine; Qingkailing Injection; adverse drug reactions; signal mining; pharmacovigilance

R285.64

A

0253 - 2670(2023)04 - 1220 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.022

2022-10-27

河南省科技攻關計劃：河南省藥品上市許可持有人藥品不良反應風險分級與應用研究（212102311047）

夏旭東（1980—），藥學碩士，高級工程師（醫藥管理），主要從事藥物警戒及藥品上市后安全性監測評價工作。E-mail: mrxxd@126.com

柳鵬程，副教授，研究方向為藥物警戒、真實世界研究、藥品科學監管、醫療保險。Tel: 13851619607 E-mail: liupcmail@163.com

[責任編輯 潘明佳]