維持性血液透析患者腎性貧血與中性粒細胞/淋巴細胞比值的相關性*

王靜 溫向瓊 康婷 吳蔚樺 張麗玲 歐三桃

(1.西南醫科大學附屬醫院腎病內科,四川 瀘州 646000;2.四川省腎臟疾病臨床醫學研究中心,四川 瀘州 646000)

腎性貧血是終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)患者最常見的并發癥之一，與ESRD患者的生存和預后密切相關[1],其發病機制復雜，除了紅細胞生成素相對缺乏、造血原料缺乏 (包括鐵、葉酸、維生素 B12)、尿毒癥毒素、營養不良、繼發性甲狀旁腺功能亢進以及各種原因造成的紅細胞壽命縮短、溶血和失血等因素外，持續的炎癥狀態也參與腎性貧血的發病[2-3]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)被視為一種新興的炎性指標，在一定程度上可反映機體炎癥和免疫反應的動態平衡情況，在評估ESRD患者心血管疾病預后中備受關注[4-5]。炎癥在腎性貧血發生及促紅細胞生成素(Erythropoietin,EPO)抵抗中扮演重要角色，但目前關于NLR與維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者腎性貧血的關系研究尚少有相關報道。本研究探討MHD患者腎性貧血與NLR的相關性并試圖尋求其對腎性貧血的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月～2021年1月在西南醫科大學附屬醫院血液透析室行MHD治療的患者140例。納入標準：①年齡>18歲、病情穩定。②行MHD治療>3個月。②近3月無急性感染。③自愿加入本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝、肺疾病。②合并嚴重感染。③合并惡性腫瘤。④合并免疫性疾病。⑤妊娠、哺乳期婦女。⑥6個月內有急性失血史或3個月內有輸血史。⑦資料不完整者及不愿意參加本研究者。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南建議的貧血治療目標：推薦MHD患者Hb靶目標為110～120 g/L[6]，因此本研究將Hb<110 g/L設為貧血組(n=71)，Hb≥110 g/L設為非貧血組(n=69)。

1.2.2 透析方法 所有患者透析頻率為3次/周，4 h/次。使用聚砜膜透析器，標準碳酸氫鹽透析液，透析液流量為500 mL/min，血流速度200～300 mL/min，采用低分子肝素抗凝。

1.2.3 觀察檢測指標 收集納入者的年齡、性別、身高、體重、透析齡、原發病、合并癥等一般資料。所有患者清晨空腹抽取非內瘺側靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min，以3000 r/min離心10 min，取上清液分裝并保存于-80℃環境中備用。血樣送檢驗科檢測血紅蛋白(Hb)、中性粒細胞絕對值(NEU)、淋巴細胞絕對值(LYM)、白蛋白(Alb)、C反應蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、β2微球蛋白(β2-MG)、鈣(Ca)、磷(P)，核醫學科檢測鐵蛋白(FER)、葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)及25-羥維生素D3[25(OH)D3]等。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)為中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值的比值。體重指數(BMI )計算公式：BMI=體重(kg)/身高(m)2。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料 140例患者中男87例(62.1%)，年齡(56.4±13.12)歲，中位透析齡為34.5(22.0,66.5)個月。原發病為慢性腎小球腎炎55例(39.3%)，糖尿病腎病45例(32.1%)，高血壓腎病23例(16.4%)，多囊腎6例(4.3%)，其他11例(7.9%)。貧血組平均年齡(56.08±13.65)歲，非貧血組平均年齡(56.72±12.65)歲。

2.2 兩組患者實驗室指標比較 貧血組患者NLR、NEU水平明顯高于非貧血組(P<0.05)，而LYM、Alb、25-(OH)-VitD3水平低于非貧血組，差異有統計學意義(均P<0.05)；兩組患者年齡、性別、并發癥(高血壓、糖尿病)、透析齡、每周促紅素用量、BMI、ALB、FA、VitB12、CRP、SAA、β2-MG、Ca、P、iPTH等指標差異無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組患者實驗室指標比較Table 1 Comparison of laboratory indexes between the two groups

2.3 MHD患者血紅蛋白與實驗室指標的相關性分析Pearson/Spearman相關分析結果顯示，血紅蛋白水平與NLR(r=-0.434)、CRP(r=-0.178)呈負相關，與Alb(r=0.183)、25-(OH)-VitD3(r=0.243)、LYM(r=0.305)呈正相關(均P<0.05)，見表2。

表2 血紅蛋白與實驗室指標的相關性分析Table 2 Correlation between hemoglobin and laboratory indexes

2.4 腎性貧血危險因素分析 將是否發生貧血設為因變量，納入單因素Logistic回歸分析中P<0.1的指標NLR、Alb、25-(OH)-VitD3、LYM、葉酸、透析齡為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結果提示高NLR、低25-(OH)-VitD3水平是MHD患者發生貧血的獨立危險因素。見表3。

表3 MHD患者發生貧血的危險因素分析Table 3 Analysis of risk factors of anemia in patients with MHD

2.5 ROC曲線評價NLR的診斷 效能ROC曲線分析顯示，NLR預測MHD患者發生貧血的曲線下面積(AUC)為0.802，95%CI為0.731～0.873，臨界值為3.563，敏感性為0.831，特異性為0.638，見圖1。

圖1 NLR預測MHD患者發生貧血的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NLR predicting anemia in MHD patients

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者的常見并發癥，其發病率隨CKD的進展而增加。最近一項橫斷面研究[7]結果顯示，CKD 3期患者貧血發生率已達到42.9%，而CKD5期患者貧血發生率更是高達100%。貧血不僅是CKD的并發癥，同時還是CKD進展的危險因素[8-9]，也是CKD患者發生心血管事件的獨立危險因素[10]。因此，糾正腎性貧血對改善CKD患者預后有重要意義。目前，EPO抵抗是腎性貧血治療的一大難題，而微炎癥狀態是導致EPO抵抗、腎性貧血治療效果不佳的重要原因。研究[11]發現羅沙司他作為一種新型HIF-PHI，可通過改善微炎癥狀態、克服EPO抵抗從而有效改善貧血，這表明炎癥在腎性貧血發生過程中扮演重要的角色。

CKD患者普遍存在微炎癥狀態，超過50%的CKD患者伴隨活動性炎癥[12]。血液透析過程中，由于透析膜的生物不相容、透析液中的微生物和內毒素等致熱源激活炎癥細胞，進而釋放大量炎癥因子，可進一步加重微炎癥狀態。CKD患者體內的炎癥因子可通過影響紅細胞增殖、分化、降解等多個階段，使紅細胞生成減少、壽命縮短。另外，炎癥因子可通過干擾EPO的下游信號通路，拮抗EPO抗細胞凋亡的能力，導致EPO抵抗[13]。CKD患者的微炎癥狀態是腎性貧血的發生及影響EPO療效的主要因素。本研究發現，CRP與血紅蛋白水平呈負相關，與相關文獻[14]報道一致。NLR是一項復合炎性指標，反映中性粒細胞參與的非特異性炎性反應和淋巴細胞參與的免疫調控的相對平衡，有助于評估全身炎癥反應程度。與CRP相比，NLR在評估全身炎癥狀態及心血管預后上可能是更為優越的預測因子[15-16]。Emokpae 等[17]以妊娠婦女為研究對象，探討貧血與非貧血孕婦NLR的變化，發現與非貧血孕婦相比，貧血孕婦的NLR水平顯著升高。最近一項多中心橫斷面研究發現，在MHD患者中NLR作為紅細胞生成素抵抗的標志物，能夠顯著預測紅細胞生成素抵抗指數(Erythropoietin resistance index，ERI)[18]。本研究結果也顯示，MHD貧血患者NLR水平明顯高于非貧血患者，NLR水平與血紅蛋白水平呈負相關，高水平NLR是腎性貧血的獨立危險因素，且對腎性貧血具有較高的診斷價值，提示NLR可能成為診斷腎性貧血的一項可靠、廉價的血清學指標。

目前，維生素D與腎性貧血的相關性研究也成為一個熱點問題。Kiss等[19]發現MHD患者血清25(OH)D水平與血紅蛋白、ESAs/Hb指數顯著相關。25(OH)D與腎性貧血患病率和嚴重程度之間存在密切相關性。本研究結果顯示，貧血組患者25-(OH)-VitD3水平低于非貧血組，與大多數報道一致，且25-(OH)-VitD3水平與血紅蛋白水平呈正相關，再次證明維生素D缺乏與腎性貧血間存在密切關聯。本研究通過Logistic回歸進一步分析提示低25-(OH)-VitD3水平是腎性貧血的獨立危險因素。由于維生素D在免疫與炎癥反應中發揮重要作用[20]。維生素D缺乏時，炎性細胞因子如CRP、TNF-α和IL-6往往呈高水平。通過補充維生素D可使炎癥因子水平下降，改善機體炎癥狀態[21]。Mirchi等[22]在MHD患者的研究中發現維生素D水平與NLR呈負相關，但本研究尚未發現兩者間的相關性，兩者間的關系仍需進一步研究驗證。

本研究結果還發現血紅蛋白水平與血清白蛋白呈正相關，提示貧血的發生可能與營養不良有關。而血白蛋白水平與NLR呈負相關，提示糾正營養不良可能對改善炎癥狀態、糾正腎性貧血更為有利。

綜上所述，MHD貧血患者NLR水平明顯高于非貧血患者，且與血紅蛋白水平呈負相關，高NLR水平、低25-(OH)-VitD3水平是MHD患者發生腎性貧血的獨立危險因素。相比傳統炎性指標，新型炎癥標志物NLR可能更好地預測腎性貧血的發生，可望成為MHD患者腎性貧血的有效輔助檢測手段。但本研究為單中心橫斷面研究，且樣本量偏少，未來還需大樣本、多中心研究以進一步證實。

4 結論

MHD患者NLR水平升高與血紅蛋白水平降低密切相關，低血25-(OH)-VitD3及高NLR水平是MHD患者發生腎性貧血的獨立危險因素。NLR有望成為輔助診斷MHD患者貧血的一項新指標。