風濕性多肌痛患者血清骨轉化標志物水平變化及意義

臧強，王麗芳，劉偉，滿斯亮，宋慧

北京積水潭醫院風濕免疫科，北京 100035

風濕性多肌痛（PMR）是一種以肩周肌和（或）骨盆肌疼痛為主要臨床表現的炎癥性風濕病，除肌肉癥狀外，同時可出現關節腫痛等骨關節表現［1］。血清骨轉化標志物主要包括25-羥維生素D3［25-（OH）VD3］、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（tP1NP）、甲狀旁腺激素（PTH）及Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）。PMR 患者處于免疫異常狀態，同時伴有關節炎癥，且后續的治療中需要長期應用激素。研究PMR 患者骨轉化標志物水平變化對指導臨床用藥有重要意義。本研究觀察PMR 患者血清骨轉化標志物水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011 年7 月—2022 年4 月本院收治的PMR 患者47 例，均符合PMR 診斷標準［2］，男7 例、女40 例，年齡（64.02 ± 9.43）歲，中位病程3個月，合并巨細胞顳動脈炎3例、有乏力癥狀7例、有發熱癥狀14 例。排除感染性疾病；多發性肌炎、類風濕關節炎等其他自身免疫性疾病者；惡性腫瘤；嚴重心腦腎等重要臟器合并癥。同期選擇骨關節炎患者47 例作為對照組，男7 例、女40 例，年齡（62.13 ± 6.60）歲，骨關節炎中位病程6個月。排除嚴重心腦腎等重要臟器合并癥、現癥感染、腫瘤病史、傳染病史及自身免疫性疾病的骨關節炎。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義（P 均＞0.05）。兩組均簽署知情同意書；本研究已通過北京積水潭醫院倫理委員會審核（積倫［K2022］第［118］號-00）。

1.2 資料收集 收集兩組病歷資料，包括性別、年齡、病程、身高、體質量及實驗室指標［血紅蛋白（Hb）、紅細胞沉降率（ESR）］。

1.3 血清骨轉化標志物檢測 采集患者空腹靜脈血2 mL，在室溫條件下，4 000 r/min 離心10 min（半徑12.8 cm），分離血清，用電化學發光法檢測血清25-（OH）VD3、tP1NP、PTH 及β-CTX。骨轉化標志物正常值范圍：25-（OH）VD320～40 ng/mL，tP1NP 13.10～58.50 ng/mL，PTH 15.00～60.00 pg/mL，β-CTX＜0.573 ng/mL（絕經前）、＜1.008 ng/mL（絕經后）。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以± s 表示，比較采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗；符合正態分布的計量資料與不符合正態分布的計量資料比較用非參數檢驗。用Spearman 相關法分析骨轉化標志物與ESR 的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清骨轉化標志物水平比較 見表2。

表2 兩組血清骨轉化標志物水平比較

2.3 觀察組血清25-（OH）VD3、tP1NP 水平與ESR水平的相關性 血清25-（OH）VD3水平與ESR 水平呈負相關（r=-0.479，P＜0.05），tP1NP 水平與ESR 水平無相關性（r=-0.140，P＞0.05）。

3 討論

PMR是一種以肢體近端肌肉及關節腫痛為特點的一種炎癥性疾病，頸部疼痛亦較為常見，可出現晨僵癥狀，多持續45～60 min，且ESR 大于50 mm/h［1，3］。除肌肉癥狀外，PMR 還可見滑膜炎等骨關節炎癥狀，并可出現發熱、乏力等全身癥狀［4］。在美國，PMR是50歲以上人群中第二常見的炎癥性風濕病，其發病率僅次于類風濕關節炎［5］。PMR 的發病率隨著年齡的增長而增加，不同種族人群發病率也不同，北歐的發病率最高。女性比男性更易受到影響，超過2/3 的PMR 患者為老年女性［1，6］。同時PMR 和巨細胞動脈炎之間的關系復雜，巨細胞動脈炎主要累及大動脈，可出現顱內動脈受累，甚至可出現失明等嚴重不良后果。本研究中有6.38%的PMR患者合并巨細胞動脈炎。國外有報道16%～21%的PMR 患者在顳動脈活檢中出現與巨細胞動脈炎一致的組織學變化［7］。而通過18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描發現這一比例更高，約30%的PMR 患者出現大血管炎［8］。目前發現，人類白細胞抗原相關基因的多態性可能與PMR 合并巨細胞動脈炎相關［9］。對于中老年人，認識并了解PMR 的臨床特征對于疾病的早期診治至關重要。同時對于PMR 的患者出現頭痛、視力異常等情況，需要高度警惕其合并巨細胞動脈炎的可能。

根據PMR 臨床表現的特點，需與多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、銀屑病關節炎等自身免疫性疾病相鑒別。PMR 雖然可出現ESR、CRP等炎性指標水平升高，但目前PMR 并無指導意義的抗體。同時感染及部分副腫瘤綜合征亦可有與PMR類似癥狀［1］，如流感等病毒感染可出現發熱、肌痛等癥狀；一些特殊感染，如結核可有類似于PMR的臨床表現［10］；在77 例懷疑PMR 的患者中發現5.2%的患者存在惡性腫瘤［11］。目前雖然炎性指標可在一定程度上反映PMR 疾病活動情況，但尚無特異性指標可系統地評估疾病活動情況。

骨轉化標志物是骨代謝的相關激素或相關產物，可反映骨整體代謝水平及狀態。近年來骨轉化標志物臨床應用廣泛，同時檢測技術發展迅速。25-（OH）VD3、tP1NP、β-CTX 及PTH 是常見的骨轉化標志物。其中tP1NP 是反映成骨細胞活躍的指標，骨形成時由Ⅰ型前膠原分泌到細胞外裂解所得；PTH是甲狀旁腺功能指標，其水平升高可促使骨礦分解，導致高鈣血癥；β-CTX是骨吸收指標，是Ⅰ型膠原在賴氨酰氧化酶作用下降解所產生；而25-（OH）VD3可通過調節鈣磷代謝參與成骨過程［12-13］。研究發現，25-（OH）VD3對于維持免疫平衡也起著重要作用，可抗炎、抗氧化等。研究表明，維生素D可誘導單核細胞和巨噬細胞的分化，同時樹突狀細胞、單核巨噬細胞及淋巴細胞可以表達維生素D的1α-羥化酶，即維生素D 激活酶。這表明維生素D 可能具有多效性，25-（OH）VD3的缺乏可能導致先天免疫受損和過度活躍的炎癥適應性免疫［14-17］。

PMR 多好發于中老年人，且會出現肌肉及關節癥狀。本研究選取骨關節炎患者為對照組，一方面考慮發病年齡相似，另一方面考慮部分癥狀有重疊，且目前認為骨關節炎以關節退行性改變為主，不存在免疫功能紊亂狀態，兩組具有可比性，并且可以去除部分因年齡等原因造成的影響。本研究中，PMR組血清25-（OH）VD3、tP1NP水平低于對照組。tP1NP是反映成骨細胞活躍的指標，25-（OH）VD3可通過調節鈣磷代謝參與成骨過程，這表示PMR 患者的骨合成代謝減低；而兩組血清β-CTX、PTH 水平比較差異無統計學意義，這表明PMR 患者在骨吸收代謝方面并未增強，故而當PMR 患者發生骨質疏松時，更傾向于是由骨合成代謝減低所致。并且25-（OH）VD3除了是骨代謝的指標之一，其還在自身免疫方面發揮作用。目前ESR 被認為是代表PMR 疾病活躍的指標之一，血清25-（OH）VD3與ESR 呈負性相關，而tP1NP 與ESR 并無明顯相關性。這表明25-（OH）VD3也可以反映PMR 疾病的活動。有研究發現，包括PMR 在內的多種自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、炎性腸病、尋常型牛皮癬，系統性紅斑狼瘡等疾病中，維生素D 水平與自身免疫疾病相關［15，17］，這與本研究相符。同時，維生素D 和維生素D 受體可能影響T、B 淋巴細胞的功能，其可抑制B 淋巴細胞的分化、增殖，并促進其凋亡，最終抑制包括自身抗體在內的免疫球蛋白的產生。同時維生素D還可阻止T輔助細胞增殖和分化，并促進T細胞從促炎免疫狀態轉變為更具耐受性的免疫狀態。而且維生素D可抑制Th1 細胞分泌IL-2、干擾素-γ、腫瘤壞死因子等促炎細胞因子，促進TH2 細胞產生更多抗炎細胞因子（IL-3、IL-4、IL-10 等）［15-16，18］。所以25-（OH）VD3除了是骨代謝標志物，同時其還參與了免疫平衡的調節。即25-（OH）VD3水平間接反映了PMR 疾病活動度。早期補充25-（OH）VD3一方面對于免疫調節治療疾病有重要作用，同時對預防激素相關的骨質疏松有重要意義［19］，且25-（OH）VD3未來也有可能作為評估PMR疾病活動度的指標之一。

綜上所述，本研究探討了血清骨轉化標志物水平在PMR 患者中變化的特點及意義，發現25-（OH）VD3與炎性指標間的關系，對PMR 的診斷治療及疾病活動度評價進行了初步的探討。但由于本研究樣本量較少，有一定偏倚；且并未進一步探討細胞分子機制，這有待于后續研究加以證實。