生命早期因素與女生青春發動時相的關聯分析

曾鼎 梁健平 鄭義錦 鄧納莉 楊輪 陸爽 楊翌 劉麗

（1.廣東藥科大學公共衛生學院，廣東廣州 510310；2.廣州市中小學衛生健康促進中心，廣東廣州 510000）

女生青春發動時相提前不僅加劇青春期身體發育與社會心理發育的失配，也與成年后胰島素抵抗［1］、高血壓［2］、心血管疾病和惡性腫瘤［3-4］密切相關。探討女生青春發動時相提前的影響因素，有助于促進女生健康成長和降低成年慢性病風險。生命早期如胎兒期已被證明是預防兒童及成人慢性病的機遇窗口期，生命早期因素對生命全周期的健康有重要影響［5］。有報道指出，宮內生長受限導致的早產和剖宮產可能影響兒童的青春發動時相［6-7］，但關于母親妊娠期代謝性疾病（gestational metabolic disorders，GMD） 及出生體重、出生方式、胎齡等因素是否影響青春發動時相，現有證據并不充分［8］。因此，本研究基于橫斷面調查方法，探討出生體重、出生方式、胎齡及母親GMD病史與女生青春發動時相的關系，為揭示生命早期因素對青春期發育的影響提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究于2019年3—12月采用分層整群抽樣方法，將廣州市行政區按經濟水平分為高、中、低3層，每層隨機抽取1個行政區，每個行政區各抽取1所中學和1所小學。既往研究顯示，小學2、3年級女生通常為乳房發育B2、B3期，初中7、8年級女生以乳房發育B4期為主［9-12］，結合研究的可行性，選取小學2、3年級和中學7、8年級的女生共1 694例進行調查。排除患嚴重疾病和青春發育檢查缺失者29例，最終納入1 665例進行分析。本研究已獲廣東藥科大學倫理委員會批準（醫倫審［2018］第27號），調查前已取得學生和家長的知情同意。

1.2 調查方法

通過查閱文獻自制問卷，根據專家討論和預調查結果修改完善問卷。問卷分為學生卷和家長卷。學生卷內容包括學生的基本信息、課外體育活動情況等；家長卷包括父母一般情況（文化程度和家庭年收入）、學生的生命早期情況（胎齡、出生體重、出生方式及母親GMD病史等）。7、8年級的學生卷由經過培訓的調查員進入班級組織學生現場填寫，2、3年級的學生卷由學生帶回家中轉交家長填寫，所有年級的家長卷均由學生帶回家中轉交家長填寫。關于學生的生命早期信息，在問卷的調查說明中建議家長查閱學生的出生證明等記錄后進行填寫。問卷收回當天檢查數據的完整性，并進行邏輯糾錯。

1.3 體格檢查及青春期發育評估

采用機械式身高計（德國賽康seca-213）和電子體重秤（德國賽康seca-877）分別進行身高和體重測量，結果分別精確到0.1 cm和0.1 kg。由經統一培訓的體檢隊醫生，通過視診和觸診檢查女生的乳房發育情況，按Tanner分期評價青春期發育水平［13］。當兩側乳房發育不一致時，記錄發育較為成熟的一側。

1.4 變量定義

母親GMD病史定義為母親孕期發生的妊娠糖尿病、妊娠高血壓、甲狀腺疾病等代謝性疾病。出生時胎齡按早產（<37周）、足月產（37~40周）、延期產/過期產（>40周）進行劃分［14-15］。出生方式分為順產和剖宮產。根據出生體重劃分為低出生體重（<2 500 g）、正常出生體重（2 500~3 999 g）和高出生體重（≥4 000 g）［16］。

體重指數 （body mass index，BMI） =體重（kg）/身高（m）2。采用《學齡兒童青少年超重與肥胖篩查》（WS/T 586?2018）的BMI分界值劃分體重狀態（正常、超重、肥胖）［17］。本研究將女生乳房發育作為評價青春發動時相的指標，計算Tanner Ⅱ~Ⅳ期的P25、P50和P75年齡。女生乳房發育達TannerⅡ（B2）期界定為青春期啟動，處于B2期及以上的女生年齡小于同一乳房發育分期的P25年齡定義為發動時相提前［18］。

1.5 統計學分析

使用R V4.0.3軟件進行統計學分析。計數資料用頻數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸模型分析胎齡、出生方式、出生體重、母親GMD病史與女生青春發動時相提前之間的關聯性。根據混雜因素的定義，結合有向無環圖方法，篩選多因素模型的協變量。多因素模型均納入家庭年收入、父母文化程度和母親分娩時年齡作為協變量。除此之外，出生體重與發動時相的模型中另外納入母親GMD病史，在出生方式與發動時相的模型中另外納入出生體重，在胎齡與發動時相的模型中另外納入母親GMD病史。按學段進行分層分析。采用偏差校正的非參數百分位數Bootstrap法對BMIZ值在高出生體重與青春發動時相關系的中介效應進行檢驗［19］。所有統計學檢驗均為雙側，檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 研究對象特征與青春發動時相提前的關系

共納入1 665例女生，其中2、3年級626例（37.60%），7、8年級1 039例（62.40%），年齡范圍為7.67~15.46歲，母親分娩時年齡為15.27~52.25歲。超重率和肥胖率分別為9.49%（157/1 654）和5.86%（97/1 654）。Tanner B1、B2、B3和B4期分別有559例（33.57%）、383例（23.00%）、496例（29.79%） 和 227例 （13.63%）。Tanner B2、B3、B4期女生的中位年齡分別為12.68、13.34、13.60歲。

青春發動時相提前率為16.82%（280/1 665），其中在Tanner B1、B2、B3、B4期的提前率分別為0（0/559）、25.07%（96/383）、25.20%（125/496）、25.99%（59/227）。正常體重、超重、肥胖女生的發動時相提前率分別為14.86%、29.94%和24.74%，差異有統計學意義（P<0.001）。其余不同特征女生的發動時相提前率的比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 研究對象特征與青春發動時相提前的關系 ［n（%）］

2.2 生命早期因素與女生青春發動時相的關系

5.32%（84/1 578）女生的母親有GMD病史，40.97%（640/1 562）的女生為剖宮產出生，5.59%（86/1 538）和9.49%（146/1 538）的女生分別為早產和延期產/過期產出生，4.27%（65/1 524）的女生出生時為高出生體重。不同出生體重女生青春發動時相提前率的比較差異有統計學意義（P<0.05）。其他生命早期因素情況不同的女生之間發動時相提前率的比較差異無統計學意義（均P>0.05）。見表2。

表2 生命早期因素與女生青春發動時相的關系 ［n（%）］

多因素回歸分析顯示，高出生體重與女生青春發動時相提前風險增高存在顯著關聯（OR=2.12，95%CI：1.19~3.66，P=0.008），其他生命早期因素與青春發動時相之間的關聯無統計學意義（均P>0.05），見表3。

表3 生命早期因素與女生青春發動時相提前的關聯分析

在學段分層分析中，7、8年級女生的高出生體重與青春發動時相提前之間仍有顯著關聯（OR=2.11，95%CI：1.06~4.02，P=0.027）；在2、3年級女生中，高出生體重對青春發動時相提前的調整OR為2.67，無統計學意義（95%CI：0.80~7.85，P=0.085）；其余生命早期因素在學段分層分析中與青春發動時相的關聯仍無統計學意義（均P>0.05）。見表4。

表4 生命早期因素與女生青春發動時相提前的學段分層分析

2.3 BMI（Z值）在出生體重與青春發動時相間的中介效應分析

進一步分析肥胖情況（BMIZ值為指標）在出生體重與女生青春發動時相關系中的中介效應。如表5所示，調整父母文化程度、家庭年收入、母親分娩時年齡和母親GMD病史后，BMI（Z值）的中介效應OR為1.25（95%CI：1.09~1.47），占高出生體重對青春發動時相提前總效應的29.33%。此外，高出生體重對青春發動時相提前的直接效應OR為1.75（95%CI：0.96~3.07，P=0.060）。

表5 BMI（Z值）在高出生體重與女生青春發動時相提前關系中的中介效應

3 討論

本研究在1 665例廣州市女生中通過檢查乳房發育評價女生青春發動時相，發現高出生體重與女生青春發動時相提前風險增高存在顯著關聯。美國國民健康與營養調查同樣也發現高出生體重（≥4 000 g）的女生更有可能提早發生乳房發育［20］。在產前和出生時等生命早期階段中機體比其他時期更容易受到有害暴露［6］。動物模型實驗表明生命早期階段的應激會導致下丘腦-垂體-性腺軸的功能失調，提示出生體重或與出生體重相關的因素可能會影響青春期發育的啟動［21］。

在本研究的分層分析中，可能由于2、3年級樣本量較小，高出生體重與青春發動時相之間的關聯無統計學意義，但可觀察到7、8年級女生的高出生體重對青春發動時相提前的效應值低于2、3年級，提示高出生體重對青春發動時相的作用可能會受到成長過程中的其他因素影響，或者高出生體重對青春發動時相的影響隨生長發育是可變的。結合生命早期因素與肥胖、肥胖與女生青春發動時相之間的關系，本研究進一步探討肥胖是否在出生體重與發動時相的關系中發揮中介效應［22-23］。結果表明，在高出生體重對發動時相提前總效應中，BMI（Z值）的中介效應占比29.33%，說明高出生體重可能通過影響肥胖發生進而改變青春發動時相。此外，既往研究還發現低出生體重兒和小胎齡兒因后天的追趕性生長而與兒童青春期發育提前有關［8］；母親患GMD可影響胎兒宮內發育進而也可能影響兒童青春期發育［24-26］。但在本研究中均未觀察到低出生體重、母親GMD病史與女生青春發動時相的關聯。原因之一可能在于既往研究［8］采用月經初潮年齡反映女生青春期發育情況，而本研究采用較為客觀的乳房發育指標評價青春發動時相。

本研究設計雖為橫斷面調查，但生命早期因素與青春發動時相的時間順序明確。然而，對于出生體重等生命早期因素的信息收集可能存在回憶偏倚。由于本研究未收集母親妊娠期增重及生活方式等信息，因此未能對這些因素與女生青春發動時相的關系作進一步分析。此外，生命早期危險暴露率較低，當前樣本量的統計效能可能不夠高。因此，本研究結果仍需大樣本的出生隊列研究進一步驗證。

綜上所述，高出生體重與女生青春發動時相提前風險增高之間存在關聯，超重/肥胖在其中發揮部分中介作用。因此，對于青春發動時相提前的預防需從生命早期階段開始關注。母親孕期應均衡飲食和適量運動，保證胎兒宮內發育平衡和出生體重正常。同時，在女童成長過程中，通過健康生活方式來確保健康的體重狀態，有助于降低生命早期危險暴露帶來的青春發動時相提前風險。