體外二氧化碳去除技術的研究進展

王筱鑫 郭艷 綜述 周曉光 審校

（南京醫科大學附屬兒童醫院新生兒醫療中心，江蘇南京 210008）

在各年齡段，許多呼吸系統疾病常因并發高碳酸血癥、低氧血癥而導致病情危重，預后不良，尤其是兒童［1］及老年人群體。針對此類疾病，呼吸支持是最重要的治療手段。目前臨床可見的呼吸支持技術包括無創機械通氣（non-invasive ventilation，NIV）、有創機械通氣 （invasive mechanical ventilation，IMV）、肺保護性通氣策略（lung protective ventilation strategy，LPVS）、體外膜肺 氧 合 （extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等，可有效改善氧合，清除體內部分二氧化碳（carbon dioxide，CO2）。而近年來，一項基于ECMO原理發展起來的體外二氧化碳去除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）技術因其高效率的CO2去除作用在此次新型冠狀病毒感染疫情全球抗擊戰中強勢進入大眾視野［2-3］。該文將對ECCO2R的發展、工作原理及優勢、分類、并發癥及臨床應用等進行具體闡述。

1 ECCO2R的發展

20世紀70年代Kolobow等［4］研究者首次提出ECCO2R技術的假設，通過一根置于中心大靜脈的引流套管、一個血泵、一個膜肺和一根回流套管組成最原始的ECCO2R裝置，同時聯合有效的LPVS治療，使伴有嚴重高碳酸血癥的急性呼吸窘迫患者體內CO2得到有效清除，從而減輕CO2對肺的損傷。但后來很長一段時間限于插管技術、抗凝技術不成熟及設備落后等因素，未能成功應用于臨床［5］。近十年來隨著肝素涂層的應用、插管技術的進步、體外膜肺材料的研發等，ECCO2R裝置的安全性和有效性得到提升，開始嘗試應用于成人及兒童呼吸系統危重癥的治療，且有成功報道［6］。

2 ECCO2R的工作原理與優勢

ECCO2R是基于ECMO發展起來的一種生命支持技術 （extracorporeal life support，ECLS）。裝置由基本的引流、回流通路、人工肺和/或驅動泵組成，操作方式與靜脈-靜脈體外膜肺氧合（venovenous extracorporeal membrane oxygenation，VVECMO）相似，其將血液引流至人工肺，通過CO2的彌散作用去除過多的CO2，再將血液回輸至體內，從而實現血液氣體交換替代肺通氣功能［7］。

2.1 ECCO2R與ECMO

ECCO2R與ECMO是ECLS的兩種模式，可以部分代替（ECCO2R）或完全代替（ECMO）自身肺的氣體交換功能。但與ECMO改善氧合［8］、清除CO2不同的是，ECCO2R僅通過體外膜肺進行CO2去除。而生理學上CO2可以在遠低于氧合所需要的血流量及流速下被有效去除，其理由主要有以下兩點：首先，與需要血紅蛋白攜帶的氧氣（oxygen，O2）相反，CO2基本不與血紅蛋白結合，而主要是以碳酸氫鹽形式進行運輸，其動力學是線性的，因此血液脫羧是一種較氧合更為有效、無飽和的生理過程；其次，CO2在血液中的溶解度比O2大，故其更容易在體外膜肺上通過彌散作用被去除。因此，ECCO2R最大的優點就是在達到相同的CO2清除率下，可在比ECMO所需血流速度（3~7 L/min）更低的血流速度（0.5~1.5 L/min）下實現［9］。且目前仍有研究者在不斷探索ECCO2R如何繼續提高CO2清除率，如Chang等［10］在急性高碳酸血癥呼吸衰竭的豬模型中，在248 mL/min的血流速度下通過雙CO2捕獲法實現了（61.4±14.4）mL/min的CO2去除效果。此外，ECCO2R裝置因其允許低流速運轉，對患者的血流動力學影響小、血液系統破壞小、所需插管尺寸及人工膜肺面積小（0.33~0.67 m2）、人工膜肺的使用壽命長等［11］，所以與ECMO相比，ECCO2R具有并發癥更少、使用成本更低等特點。另外，臨床上ECCO2R的置管、抗凝、運轉、監測等操作均與連續性腎臟替代治療相似，常與之聯合應用治療［12］，故其較ECMO操作難度低，具有基本連續性腎臟替代治療技術的臨床醫生團隊即可獨立操作。

2.2 ECCO2R與機械通氣

機械通氣包括NIV、IMV兩大類，是臨床上最常用的輔助呼吸技術，通過提供足夠的氣體交換，從而達到體外呼吸支持的目的，降低呼吸系統危重癥的病死率［13-14］。但機械通氣下的高潮氣量或高壓力同時也增加了呼吸機相關性肺損傷、呼吸機相關性肺炎、肺不張、體內循環回流障礙等并發癥的發生率［15］。包括后來的LPVS也因過度空氣滯留，造成嚴重的高碳酸血癥及呼吸性酸中毒［16］。而據臨床研究報道，ECCO2R可以通過減少潮氣量、降低平均氣道壓和呼吸頻率，從而用于肺保護性通氣，減少呼吸機所致的肺損傷，加速早期拔管和機械通氣的撤離，預防NIV失敗［7］。因此，ECCO2R成為了傳統機械通氣治療無效后的另一種新型治療方式。

3 ECCO2R的分類

根據體外通路的不同，ECCO2R可分為最常見的兩類：動靜脈二氧化碳清除（arteriovenous carbon dioxide removal，AVCO2R）、靜靜脈二氧化碳 清 除 （venovenous carbon dioxide removal，VVCO2R）［17］。其中，AVCO2R又稱為無泵體外膜肺輔助技術，用自身心臟功能代替人工驅動泵，通過利用患者自身的動靜脈壓差（≥60 mmHg）進行體外循環［18］。而VVCO2R與VV-ECMO原理類似，從靜脈中將體內血流引出，在體外驅動泵的驅動下引流至人工肺進行CO2去除，最后再經靜脈回流至體內。根據驅動泵原理的不同，VVCO2R又分為基于連續靜靜脈腎臟替代治療技術（滾輪泵）的低流量VVCO2R和基于ECMO技術（離心泵）的VVCO2R［17］。這兩大類ECCO2R裝置目前在市場上均能見到，如AVCO2R模式下的Affinity NT，基于連續靜靜脈腎臟替代治療技術下的Prismalung?系統和 Decap/Decap Smart?系統［19］，基于 ECMO 技術（離心泵）的iLA Activve［20］和Hemolung［21］等。

4 ECCO2R的并發癥

ECCO2R由于插管、設備、抗凝等可出現一系列并發癥，設備相關如泵故障、氧合器故障、熱交換器故障所致的血凝塊形成、空氣栓塞等，插管相關如導管部位出血、感染、血管阻塞、血栓形成、動脈瘤形成、肢體遠端缺血等，患者相關如抗凝所致出血、溶血、肝素誘導的血小板減少癥、淤血和缺血等［19］。其中，由于全身抗凝，出血是最常見的并發癥，據報道其在治療慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的研究中發生率為2%~50%［19］，而在急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS） 中可高達57%［16］。也因此，目前ECCO2R尚僅用于臨床個案研究。

5 ECCO2R在成人的臨床應用

5.1 ECCO2R與ARDS

目前有臨床數據統計，如?nal等［22］通過對2016年1月1日—2019年12月31日期間入住重癥監護病房的396例患者（COPD 256例，ARDS 139例，其中75例接受ECCO2R治療）病例進行回顧性研究，發現接受ECCO2R治療顯著改善了COPD或ARDS導致的嚴重高碳酸血癥型呼吸衰竭患者的生存率、IMV持續時間和住院時間，并提供了LPVS的設置方法。Braune等［23］卻認為嚴重低氧血癥的患者應用ECCO2R后可明顯縮短機械通氣時間，但尚無明確證據可提高生存率。而McNamee等［24］也在后續報道中提出在急性低氧性呼吸衰竭患者中，與傳統的低潮氣量機械通氣相比，使用ECCO2R聯合LPVS并未顯著降低患者的90 d病死率。

5.2 ECCO2R與COPD

COPD的急性加重常伴隨高碳酸血癥的發生，目前，NIV、IMV及氣管插管等技術是其主要治療手段。Barrett等［25］通過隨機對照研究表明在接受NIV治療的COPD患者中，使用ECCO2R可明顯提高CO2清除率，從而延緩COPD的進展，減少IMV及氣管插管的應用，但Braune等［23］通過研究發現ECCO2R在避免IMV及氣管插管應用的同時，也增加了ECCO2R相關并發癥的發生，故其確切療效還有待更多數據支持。

5.3 ECCO2R與急性重癥支氣管哮喘

急性重癥支氣管哮喘是一種危及生命的急癥，其因氣道阻力增加和動態肺過度充氣，可表現為嚴重的高碳酸血癥，甚至酸中毒，具有較高的發病率和病死率。嚴重者需要氣管插管、機械通氣，這可導致肺進一步過度充氣，增加空氣滯留，使肺部發生氣壓傷。1981年有研究首次報道了ECCO2R作為IMV的輔助技術手段成功治療難治性哮喘的案例［26］。其他個案也有相繼報道［27-28］。因此，近年來ECCO2R已成為治療急性重癥支氣管哮喘的有效技術手段。

5.4 ECCO2R與肺移植

氣管插管機械通氣治療是肺移植患者等待移植過程中最常見的橋接治療。然而據統計，進行氣管插管的患者生存率遠低于未插管的患者［29］。理論上，使用ECCO2R減少氣管插管，從而減少呼吸機相關性肺損傷等不良反應，并提高患者呼吸物理治療效果、營養狀況，甚至行動能力［12］，對提高肺移植成功率具有重要意義。實際上，近年來臨床上也有報道顯示，在肺移植之前應用ECCO2R可一定程度上提高患者生存率［30］。

6 ECCO2R在兒科的臨床應用

6.1 ECCO2R在兒童的臨床應用

目前ECCO2R在成人領域應用較多，但在兒科群體報道較少。最早在2010年的病例報道中有一例患有頑固性高碳酸血癥型呼吸衰竭的閉塞性細支氣管炎的患兒在采用NIV和新型低流量VVCO2R自動化裝置進行呼吸支持后成功接受了肺移植［31］，但僅是個例報道。2014年Yerbol Mussin團隊為了研究Hemolung RAS裝置在兒科領域應用中的有效性和安全性，對幼年綿羊進行了為期7 d的動物研究，研究表明ECCO2R可以在低流量下（350~550 mL/min）有效地應用于體重3~25 kg的患兒，而不會出現與設備操作相關的明顯不良反應［6］，但后續未見人體內臨床試驗的成功報道。因此，ECCO2R在兒科群體的臨床應用尚在探索階段。

6.2 ECCO2R在新生兒的臨床應用

新生兒高碳酸血癥是新生兒呼吸系統疾病常見的并發癥，嚴重時可造成預后不良，甚至危及生命［32］。除機械通氣外，目前ECMO在新生兒群體是一項成熟的ECLS，但由于成本高、操作復雜、并發癥多、啟動要求高（高血容量、高流速）等特點，而無法普遍用于臨床搶救［33］。雖然據前所述，ECCO2R較ECMO所需血流量及流速更低（0.5~1.5 L/min），所需插管直徑更小（通常采用雙腔插管），總的來說更適合新生兒相對較小的血容量及纖細的血管條件，但同時也更易形成血栓，所以目前ECCO2R在新生兒群體的研究尚未見成功報道。但值得一提的是，2012年曾有法國專家嘗試新生兒ECCO2R的項目研究，采用氧合器（Hilite 800LT）串聯外周血液凈化機（MultiFiltrateKit7，CVVH1000，Fresenius） 組合 Decap Smart系統，進行新生兒ARDS的CO2清除［34］，此后幾年也有其他團隊計劃采用新生綿羊模型進行ECCO2R在新生兒的可行性研究，可惜均未查閱到其后續成功報道。

7 展望

盡管目前ECCO2R仍只是一種在不斷探索研究中的呼吸支持技術，尤其是在兒科群體，其安全性及有效性尚未得到大量臨床數據支持，且現對于ECCO2R的治療適應證、禁忌證，以及支持模式的選擇、并發癥的防治等尚有待進一步探索及達成共識。但不可否認的是，ECCO2R填補了傳統呼吸機與ECMO的技術銜接空白，是處理重癥ARDS、COPD、急性重癥支氣管哮喘、肺移植患者術前術后過渡及康復等肺相關疾病的有效支持及治療手段，具有極大的臨床應用潛力及應用價值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。