利奈唑胺致視神經(jīng)炎的文獻(xiàn)分析

武丹威，李錦，李靜，劉靜雅，滕麗娟，甄健存

(1.北京積水潭醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100035；2.河北省張家口市第一醫(yī)院藥劑科，張家口 075000；3.山東省濰坊市人民醫(yī)院靜脈藥物調(diào)配處，濰坊 261041)

1 資料與方法

1.1資料 以“利奈唑胺”合并 “視神經(jīng)炎”“視物模糊”等為中文關(guān)鍵詞；“l(fā)inezolid”合并“optic nerve diseases” “optic neuropathy”為英文關(guān)鍵詞，以自由詞聯(lián)合主題詞方式，檢索PubMed、Elsevier Science Direct、Embase、Springer-link、Wiley Online Library、Scopus、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021年12月31日，檢索原始文獻(xiàn)中應(yīng)用利奈唑胺出現(xiàn)視神經(jīng)炎的個案報道及研究性文獻(xiàn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)中明確診斷患視神經(jīng)炎的患者，特發(fā)性視神經(jīng)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性視力下降，伴或不伴眼痛及視乳頭水腫；②視神經(jīng)損害相關(guān)性視野異常；③存在相對性傳入性瞳孔功能障礙，VEP異常2項中至少1項；④排除其他視神經(jīng)及其他眼科疾病及器質(zhì)性視力下降。(2)視神經(jīng)炎均發(fā)生于應(yīng)用利奈唑胺后且根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》評估量表評估為可能以上。(3)病例資料完整，缺項<5項。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)綜述中提到病例、非中文或非英文語種文獻(xiàn)、重復(fù)報道的病例，無法明確視神經(jīng)炎與利奈唑胺相關(guān)性。

1.3方法 逐篇查閱應(yīng)用利奈唑胺致視神經(jīng)炎的文獻(xiàn)。共檢索有效文獻(xiàn)26篇，納入患者36例，對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，提取相關(guān)信息：患者一般資料；利奈唑胺用藥原因、劑量；視神經(jīng)炎出現(xiàn)時間，利奈唑胺累計劑量及視力情況；臨床處理及患者視力恢復(fù)情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 對納入研究的結(jié)局指標(biāo)采用描述性分析的方法，應(yīng)用Microsoft Excel 2016對納入病例的指標(biāo)進(jìn)行匯總和分析。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料 利奈唑胺致視神經(jīng)炎36例，其中男16例，女19例，未提及性別1例；年齡6～81歲，平均47.05歲；因結(jié)核用藥15例，肺炎(不包括肺結(jié)核)用藥4例，血流感染2例，腹腔感染1例，骨與關(guān)節(jié)感染10例，術(shù)后切口及皮膚軟組織感染3例，未提及感染部位1例。合并用藥情況見表1。

表1 患者一般資料

續(xù)表1 患者一般資料

2.2利奈唑胺用法用量 利奈唑胺用于結(jié)核治療，1例劑量為1.6 g·d-1[26]，6例1.2 g·d-1，5例0.6 g·d-1，1例兒童用藥劑量為340 mg·d-1，2例用藥期間有劑量調(diào)整，4例劑量未知。用于其他細(xì)菌感染，10例劑量600 mg·d-1，2例1200 mg·d-1，5例劑量未知，具體見表2。

2.3利奈唑胺出現(xiàn)視神經(jīng)炎時間，累計劑量及臨床表現(xiàn) 35例列出視神經(jīng)炎發(fā)生時間，為 10～1125 d，中位數(shù)為210 d，其中僅5例用藥療程≤28 d，其余患者療程均>28 d。患者療程>28 d的疾病包括結(jié)核14例，骨與關(guān)節(jié)感染9例，肺炎(不包括肺結(jié)核)用藥2例，血流感染1例，腹腔感染1例，術(shù)后切口及皮膚軟組織感染3例。

在15例結(jié)核患者中，視神經(jīng)炎發(fā)生時間10～600 d，平均220 d，中位數(shù)為210 d。在10例骨與關(guān)節(jié)感染患者中，視神經(jīng)炎發(fā)生時間150～1125 d，平均393 d，中位數(shù)為300 d。

26例列出利奈唑胺的累計劑量為16.8～894 g，中位數(shù)為162 g。臨床表現(xiàn)為不同程度的視力下降，具體見表2。

2.4臨床處理及轉(zhuǎn)歸 36例均停用利奈唑胺，5例停藥時使用糖皮質(zhì)激素治療。31例提及視力恢復(fù)時間，為7 d～9個月，中位時間3個月。1例失明(例19)，1例未改善(例12)，此2例患者根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。具體見表2。

表2 利奈唑胺致視神經(jīng)炎患者情況

續(xù)表2 利奈唑胺致視神經(jīng)炎患者情況

3 討論

3.1利奈唑胺致視神經(jīng)炎的機(jī)制 利奈唑胺的抗菌機(jī)制是通過與50 s亞基上核糖體RNA 的23 s位點(diǎn)結(jié)合，阻止形成70 s始動復(fù)合物，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抑菌作用。哺乳動物雖然缺少50 s亞基，但哺乳動物細(xì)胞線粒體16 s RNA與細(xì)菌核糖體RNA 的23s高度同源，利奈唑胺從而在一定程度上可抑制線粒體蛋白質(zhì)合成，而視神經(jīng)對線粒體功能具有很強(qiáng)依賴性，使視神經(jīng)容易受線粒體損傷的影響。同時，利奈唑胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼有很強(qiáng)滲透性，因此利奈唑胺可能通過線粒體損傷導(dǎo)致眼睛或眼部視神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變[22]。

3.2利奈唑胺致視神經(jīng)炎的因素 根據(jù)利奈唑胺說明書，最長推薦療程為28 d，而超過28 d可能會出現(xiàn)視神經(jīng)病變和周圍神經(jīng)病變。在本研究可以看出33例用藥療程超過28 d，占比91.67%。在多篇文獻(xiàn)中均報道利奈唑胺引起視神經(jīng)病變病例中，大多數(shù)報道也是使用利奈唑胺超過28 d后出現(xiàn)視神經(jīng)病變。同時也需要關(guān)注聯(lián)合用藥，由于利奈唑胺廣泛用于多藥耐藥的結(jié)核治療中，而在抗結(jié)核的治療方案中，常聯(lián)用乙胺丁醇，而乙胺丁醇可導(dǎo)致視神經(jīng)炎，因此，對于聯(lián)合用藥患者，應(yīng)更加關(guān)注視神經(jīng)炎的發(fā)生。在用藥劑量方面，除1例患者用藥為1.6 g·d-1，其他患者均未超過說明書推薦劑量，但在一項針對利奈唑胺引起周圍神經(jīng)炎的研究中，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺日劑量>600 mg時，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率為57.1%；利奈唑胺日劑量≤600 mg時，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率為40%[21]。說明利奈唑胺與周圍神經(jīng)炎發(fā)生可能存在劑量依賴效應(yīng)，因此對于利奈唑胺使用應(yīng)關(guān)注其劑量，建議一般不超過說明書推薦最大劑量。

3.3利奈唑胺致視神經(jīng)炎的防治措施 本研究中除2例患者外，其他患者在停用利奈唑胺后，其視力有所恢復(fù)，在一定程度上說明利奈唑胺所致視神經(jīng)毒性是可逆的。因此，患者一旦出現(xiàn)視物模糊等眼部癥狀，應(yīng)立即停藥，在停藥后需密切監(jiān)測患者視力情況，必要時行眼科檢查，視力恢復(fù)一般需要3個月時間。在本研究中有5例在出現(xiàn)視神經(jīng)癥狀后使用糖皮質(zhì)激素，其中1例明確提及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素未有好轉(zhuǎn)，其他研究中也得到類似的結(jié)論，患者可能對糖皮質(zhì)激素缺乏反應(yīng)[22]。

在預(yù)防利奈唑胺致視神經(jīng)炎方面，用藥之前臨床應(yīng)評估患者用藥療程，如果預(yù)計超過說明書推薦最長療程28 d，如結(jié)核、復(fù)發(fā)骨與關(guān)節(jié)感染等，臨床應(yīng)建議患者用藥期間常規(guī)做眼科檢查，同時定期詢問患者是否有視力改變、色覺障礙等不適。對患者全面監(jiān)護(hù)，以減少利奈唑胺所致視神經(jīng)病變的發(fā)生，保證患者用藥安全[16]。