補腎湯聯(lián)合黃體酮方案對腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者消化功能、激素水平及中醫(yī)證候的影響*

呼 婷，張 佳，王飛娟

陜西省延安市中醫(yī)醫(yī)院婦科，陜西延安 716000

圍絕經(jīng)期綜合征是常見的婦科病，主要指女性絕經(jīng)前后在卵巢功能減弱、雌激素降低等因素的影響下，機體發(fā)生的內(nèi)分泌紊亂和自主神經(jīng)功能異常等癥狀，并伴有心理障礙等[1]。臨床表現(xiàn)以月經(jīng)紊亂、頭痛、胸悶、尿頻、抑郁等癥狀為主，給患者心理和生理帶來極大的痛苦，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[2]。目前臨床針對圍絕經(jīng)期綜合征通常采用黃體酮治療，主要是激素替代療法，雖然能一定程度上改善臨床癥狀，但長期治療，不良反應(yīng)較多，接受度不高。中醫(yī)將圍絕經(jīng)期綜合征歸類于“絕經(jīng)前后諸證”等范疇，認(rèn)為疾病的發(fā)生與腎部陰虛有關(guān)，以滋陰補腎為治療基礎(chǔ)，根據(jù)中醫(yī)辨證加減治療，臨床證實取得了一定的效果[3]。腸道菌群影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收及免疫等，有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與圍絕經(jīng)期綜合征具有相關(guān)性。本文將對在圍絕經(jīng)期綜合征患者中應(yīng)用補腎湯聯(lián)合黃體酮方案的臨床療效展開討論。現(xiàn)報道如下

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月至2020年5月于本院就診的圍絕經(jīng)期綜合征患者82例，按照患者意愿分為黃體酮組和聯(lián)合組，每組41例。黃體酮組年齡42～53歲，平均(47.84±4.54)歲；疾病持續(xù)時間4～45個月，平均(23.94±4.81)個月；輕、中、重度患者分別有12、23、6例。聯(lián)合組年齡41～54歲，平均(48.06±4.41)歲；疾病持續(xù)時間3～43個月，平均(24.06±4.78)個月；輕、中、重度患者分別有14、22、5例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批；所有患者自愿參與研究并簽署協(xié)議書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《圍絕經(jīng)期綜合征》中圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中腎陰虛型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(腎陰虛型為耳鳴如蟬、潮熱盜汗、腰膝酸軟、形體消瘦)；(4)病史資料齊全。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并內(nèi)分泌、神經(jīng)疾病；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤；(3)合并卵巢功能障礙、卵巢切除等婦科器質(zhì)性病變；(4)近期服用影響性激素水平藥物；(5)對本研究治療藥物過敏；(6)精神異常、不配合治療；(7)因各種原因造成脫落病例。

1.2方法 黃體酮組口服黃體酮(浙江愛生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031099)，每次2粒，每天2次，持續(xù)10 d；口服坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20000083)，每次4粒，每天3次，4周為1個療程。持續(xù)4個療程。

聯(lián)合組在黃體酮組治療的基礎(chǔ)上加用補腎湯，藥方組成：當(dāng)歸15 g、仙茅10 g、炒知母10 g、炙淫羊藿9 g、熟地15 g、巴戟天6 g、女貞子12 g、炒黃柏9 g、旱蓮草12 g、酒茱萸15 g、蓮子心5 g。水煎至400 mL，早晚各1次服，每次200 mL，持續(xù)4周。

1.3觀察指標(biāo) (1)血清內(nèi)分泌激素：治療前后抽取患者5 mL空腹靜脈血，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測卵泡刺激素(FSH)、雌激素(E2)、黃體生成素(LH)水平。(2)神經(jīng)遞質(zhì)：治療前后采用熒光法檢測去甲腎上腺素(NE)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)、5-羥色胺(5-HT)水平。(3)中醫(yī)癥候積分：治療前后參照《圍絕經(jīng)期綜合征中醫(yī)病理及證候規(guī)律的臨床研究》[6]評分，各項癥狀分值為0～3分，總分越高癥狀越嚴(yán)重。(4)改良Kupperman評分：癥狀程度分4個等級,其中無癥狀到影響生活為0～3分，21個問題總分63分。病情分級標(biāo)準(zhǔn):癥狀積分≤21分為輕度;癥狀積分>21～<43分為中度;癥狀積分≥43分為重度。(5)臨床療效：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中圍絕經(jīng)期綜合征標(biāo)準(zhǔn)，無效為治療后Kupperman評分、中醫(yī)癥候積分降幅<30%，癥狀無好轉(zhuǎn)或加重；有效為治療后Kupperman評分、中醫(yī)癥候積分降幅改善30%～<75%，癥狀改善；顯效為癥狀消失，治療后Kupperman評分、中醫(yī)癥候積分降幅改善75%～90%；治愈為癥狀消失，治療后Kupperman評分、中醫(yī)癥候積分降幅改善>90%。總有效率=(治愈率例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(6)胃蛋白酶原(PG)檢測：治療前后，檢測并比較兩組患者PGⅠ和PGⅡ，以及PGⅠ/PGⅡ。(7)腸道菌群情況：治療前后取患者新鮮糞便5～15 g，按10倍系列稀釋法稀釋后，置于腸道菌群瓊脂培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，檢測酵母菌、腸球菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌、乳酸菌、消化球菌等菌群數(shù)量。

2 結(jié) 果

2.1治療前后兩組血清內(nèi)分泌激素水平比較 治療后，兩組E2、FSH及LH水平均較治療前改善；且治療后聯(lián)合組E2水平高于黃體酮組，黃體酮組FSH、LH水平低于黃體酮組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組血清內(nèi)分泌激素水平比較

2.2治療前后兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療后兩組β-EP、NE以及5-HT水平均較治療前明顯改善，且聯(lián)合組β-EP水平高于黃體酮組，黃體酮組NE、5-HT水平高于聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.3治療前后兩組中醫(yī)癥候積分比較 治療后，兩組中醫(yī)癥狀積分均下降，且聯(lián)合組低于黃體酮組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組中醫(yī)癥候積分比較分)

2.4治療前后兩組Kupperman評分比較 治療后，兩組評分均降低，且聯(lián)合組低于黃體酮組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組Kupperman評分比較分)

2.5兩組臨床療效比較 黃體酮組治療總有效率為80.49%，低于聯(lián)合組的95.12%(P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.6兩組胃蛋白酶表達水平比較 治療后，聯(lián)合組PGⅠ表達水平及PGⅠ/PGⅡ高于黃體酮組，PGⅡ表達水平低于黃體酮組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組胃蛋白酶表達水平比較

2.7兩組腸道菌群情況比較 治療后，黃體酮組腸球菌和大腸埃希菌數(shù)量高于聯(lián)合組，聯(lián)合組乳酸菌和雙歧桿菌數(shù)量高于黃體酮組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組腸道菌群情況比較

3 討 論

我國近年圍絕經(jīng)期綜合征發(fā)病逐年攀升。常規(guī)黃體酮等激素替代療法治療后能提高患者生活質(zhì)量，但長期治療風(fēng)險較高，效果不理想[7]。尋找更為合理有效的診療方式，對改善圍絕經(jīng)期綜合征患者預(yù)后意義重大。

3.1中醫(yī)病機 我國傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征與患者自身生理特點有關(guān)，患者由于腎氣逐漸衰減，陰陽失衡，機體內(nèi)臟腑血氣不穩(wěn)而發(fā)病[8]。腎虛是其中關(guān)鍵，關(guān)系到機體發(fā)育、生長、生殖[9]。腎藏精，主生殖而系胞脈，在女性群體中作用顯著。圍絕經(jīng)期處于衰老階段，部分女性由于自身疾病、體質(zhì)、外部環(huán)境等因素，無法有效適應(yīng)生理變化，進而引發(fā)疾病。中醫(yī)認(rèn)為陰陽任何一方受到損失均會累及對方，即陰損及陽、陽損及陰。患者表現(xiàn)為腎陰虛或腎陽虛，最終導(dǎo)致陰陽兩虛。由此可見，腎之陰陽兩虛是疾病根本病機，因此治療應(yīng)以滋陰補腎、補腎扶陽為基礎(chǔ)，采用口服中藥和撳針等手段治療。

3.2補腎湯治療機制 兩組患者在接受治療后均取得了一定的治療效果，可能是因為給予患者黃體酮等治療，外源性激素補充幫助患者緩解了丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸)功能紊亂帶來的神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子表達水平不均的問題，進而緩解了臨床癥狀[10]。本研究根據(jù)圍絕經(jīng)期綜合征選擇相應(yīng)補腎湯，可調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)臟腑，平衡陰陽，從而達到治療目的，改善臟腑組織生理病理變化[11]。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后Kupperman評分、中醫(yī)癥候積分、總有效率均較高。聯(lián)合組加用的補腎湯由當(dāng)歸、仙茅、巴戟天、女貞子、炒知母、淫羊藿、熟地、炒黃柏、旱蓮草等藥材組成。其中淫羊藿和炒黃柏為君藥，其中淫羊藿溫腎助陽、祛風(fēng)濕；黃柏瀉火解毒、清熱濕燥，二者聯(lián)合起到滋腎補陰、溫腎助陽、陰陽協(xié)調(diào)的功效，瀉相火之功，助陽不動火，促進陰陽協(xié)調(diào)[12]。仙茅、炒知母、巴戟天、熟地為臣藥，其中仙茅溫腎壯陽、祛寒，巴戟天補腎助陽，知母生津潤燥，熟地養(yǎng)血，共用后起到調(diào)補肝腎、陰陽平衡的作用[13]。女貞子、旱蓮草、當(dāng)歸、生龍骨、續(xù)斷等為佐藥，其中女貞子滋補肝腎；旱蓮草涼血止血；當(dāng)歸補血調(diào)經(jīng)；生龍骨鎮(zhèn)靜安神；續(xù)斷補肝腎，強筋骨[14]。諸藥合用實現(xiàn)滋陰補腎、溫腎助陽等功效[15]。

3.3補腎湯對患者血清雌激素及神經(jīng)遞質(zhì)的影響 圍絕經(jīng)期綜合征患者通常卵巢功能減弱，從而導(dǎo)致E2、FSH及LH等內(nèi)分泌激素水平變化異常[16]。E2過低影響HPO軸功能，進而引發(fā)生理功能失常[17]。FSH及LH升高影響機體免疫。β-EP屬于內(nèi)源性阿片肽影響人體記憶、調(diào)節(jié)情緒[18]。NE可保持記憶，5-HT可調(diào)節(jié)情緒和食欲。本次研究結(jié)果表明補腎湯可改善腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者雌激素、β-EP、NE及5-HT水平。補腎湯的治療機制可能通過調(diào)節(jié)患者神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的功能進一步改善下丘腦-垂體-卵巢軸功能,增加卵巢激素分泌水平,調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及免疫功能等環(huán)節(jié)。這是因為現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)：補腎湯中的淫羊藿能夠?qū)C體免疫功能進行調(diào)節(jié)，改善細(xì)胞代謝，抵抗衰老；黃柏有抗氧化的功效并增強免疫力；仙茅可促進骨樣細(xì)胞增殖，提高免疫功能；巴戟天可清除氧自由基并延緩衰老；炒知母能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能并起到抗抑郁作用。由此看出補腎湯能夠改善HPO軸功能，提升內(nèi)分泌水平，增強機體免疫力。腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者常表現(xiàn)為腰膝酸軟、精神不振、四肢無力，食欲減退，飲食無味，飲食不消、便秘、盜汗潮熱、腹瀉、舌頭胖大等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，胃為腎之關(guān)門，腎中枯槁，全藉胃之關(guān)門，搬運水谷以濟其困乏，豈有腎中所喜之物，而胃反拒絕之理。單獨補腎容易出現(xiàn)虛不受補、脾胃越吃越差的情況。這主要是由于補腎中藥過于滋膩，加重了脾胃負(fù)擔(dān)，影響了脾胃的運化功能。當(dāng)歸歸肝、心、脾經(jīng)，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效。仙茅味甘，微溫，可清安五臟，強筋骨，消食，久服輕身，益顏色。炒知母具有生津止渴的效力。巴戟天補腎陽，治少腹冷痛、小便不禁、子宮虛冷、風(fēng)寒濕痹、腰膝酸痛，《本經(jīng)》認(rèn)為其可安五臟，補中增志益氣。女貞子補肝腎陰，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為女貞子可以抑制幽門螺桿菌進而治療胃病。本研究中的補腎湯在補腎的同時，濡養(yǎng)患者的脾胃功能，又反過來促進溫腎壯陽、生血益精，有效緩解腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征癥狀。

3.4補腎湯對患者腸道菌群的影響 腸道菌群可以代謝和吸收中藥的某些活性物質(zhì)，從而影響到中藥的效果，這是腸道吸收的第一層屏障，對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與代謝起著舉足輕重的作用。服用中藥后的消化吸收以血液循環(huán)為主要方式，會與腸道中的細(xì)菌進行接觸。藥物的吸收受腸道菌群的影響，而藥物的組成也會對腸道菌群的增多和穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響。本次研究結(jié)果表明黃體酮組腸球菌和大腸埃希菌數(shù)量更高，聯(lián)合組乳酸菌和雙歧桿菌數(shù)量更高(P<0.05)。說明補腎湯聯(lián)合黃體酮治療可促進乳酸菌和雙歧桿菌益生菌的繁殖，抑制腸球菌和大腸埃希菌的產(chǎn)生。

綜上所述，補腎湯與黃體酮方案可有效改善腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者癥狀、改善消化功能及腸道菌群的分布，應(yīng)用價值較高。