術前白蛋白與堿性磷酸酶比值對肝切除術后肝細胞癌患者臨床預后的評估價值

陳 石，周 元，馬春陽

（南通市腫瘤醫院肝膽胰外科，江蘇 南通 226006）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是原發性肝癌中最為多見的一種病理類型，具有發病隱匿、惡性程度高和預后差的特點，臨床上主要采用根治性切除手術治療[1]。盡管手術治療HCC可幫助患者改善臨床癥狀和生活質量，但部分患者術后仍易出現復發，且死亡率較高[2]。因此，早期采取有效指標評估HCC肝切除術患者預后情況對盡早調整治療方案和延長患者生存期具有重要意義。癌癥的發生、發展與機體免疫炎癥反應密不可分，白蛋白與堿性磷酸酶比值（AAPR）是新近出現的一項與腫瘤預后有關的實驗室指標，能較好地反映腫瘤相關性炎癥及免疫、營養狀態，其比值大小與腎癌患者的不良預后有關[3]，但其在HCC肝切除術患者預后中的預測價值尚不明確。鑒于目前，關于AAPR與HCC肝切除術患者預后相關性方面的研究報道較少，因此，本研究旨在探討HCC肝切除術患者術前AAPR水平與臨床預后的關系，以期為臨床HCC肝切除術患者預后的評估提供一些參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年7月至2020年6月期間于南通市腫瘤醫院就診的行肝切除術的132例HCC患者的臨床資料，其中男性85例，女性47例；年齡37～81歲，平均（58.57±10.24）歲；TNM分期[4]：Ⅰ期21例，Ⅱ期36例，Ⅲ期58例，Ⅳ期17例。納入標準：均符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[5]中關于HCC的診斷標準，并首次行肝切除術治療者；肝功能Child-Pugh分級[6]為A～B級者；術前未接受放、化療，射頻消融術者；臨床及隨訪資料完整者等。排除標準：合并其他嚴重器質性疾病、感染性疾病者；存在全身免疫性疾病或血液系統疾病者；肝外轉移者；存在精神疾病者等。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者的臨床一般資料，包括性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數目、腫瘤TNM分期、有無微血管癌栓、有無肝硬化、術前AAPR、肝功能Child-Pugh分級、乙肝表面抗原等情況。采集所有患者入院后空腹靜脈血5 mL，經3 500 r/min離心10 min后，提取血清，采用全自動生化分析儀（重慶潤康生物科技有限公司，渝械注準20192220170，型號：RC-480）檢測患者血清中的白蛋白、堿性磷酸酶水平，并計算AAPR=血清白蛋白/堿性磷酸酶。

1.2.2 手術方法 所有患者均行肝切除術治療，患者取仰臥位，全身麻醉后，建立二氧化碳氣腹，于腹腔鏡下檢測腫瘤大小、形態、位置等，游離肝臟，解剖并分離肝十二指腸韌帶血管，切除腫瘤組織后，行血管、膽管結扎及肝門阻斷，止血后，沖洗腹腔，并放置引流管。

1.2.3 隨訪方法 術后對所有患者均進行隨訪追蹤，隨訪結束至死亡日期或術后2年，隨訪方式為電話和門診，記錄患者術后的腫瘤復發及轉移情況。復發及轉移根據病理組織學證據或影像學、血清學檢查結果進行確認。

1.3 觀察指標①根據隨訪記錄，統計132例HCC患者行肝切除術后2年的預后情況，并根據影像學檢查將存在腫瘤復發、淋巴結轉移、肝內轉移、肺轉移等患者納入預后不良組，將無轉移、復發、死亡的患者納入預后良好組。②分析不同預后患者白蛋白、堿性磷酸酶及AAPR水平變化。③采用受試者工作特性（ROC）曲線分析AAPR對132例HCC患者肝切除術后預后的預測效能。④統計預后不良組和預后良好組患者的一般資料，并進行單因素分析。⑤將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸模型中，分析影響肝切除術后患者預后的獨立危險因素。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料經K-S法檢驗符合正態分布，以()表示，行t檢驗；通過ROC曲線分析術前AAPR對HCC患者肝切除術后預后的預測價值；采用多因素Logistic回歸模型分析影響肝切除術后患者預后的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 132例HCC肝切除術患者預后情況132例行肝切除術HCC患者在隨訪期間發生腫瘤復發51例，淋巴結轉移9例，肝內轉移4例，肺轉移4例，出現預后不良共68例（預后不良組），占51.52%；預后良好患者64例（預后良好組），占48.48%。

2.2 不同預后HCC肝切除術患者的術前AAPR水平比較經比較，預后不良組患者術前白蛋白、AAPR水平均顯著低于預后良好組，堿性磷酸酶水平顯著高于預后良好組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同預后HCC肝切除術患者術前AAPR水平比較( )

表1 不同預后HCC肝切除術患者術前AAPR水平比較( )

注：HCC：肝細胞癌；AAPR：白蛋白與堿性磷酸酶比值。

組別 例數 白蛋白(g/L) 堿性磷酸酶(U/L) AAPR預后良好組 64 42.12±2.04 63.75±1.53 0.66±0.06預后不良組 68 36.04±1.83 66.87±1.07 0.54±0.04 t值 18.045 13.642 13.594 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 術前AAPR對132例HCC肝切除術患者預后的預測效能經ROC曲線分析，結果顯示，白蛋白、堿性磷酸酶、AAPR預測HCC肝切除術患者預后的曲線下面積（AUC）分別為0.717、0.724、0.770，靈敏度分別為48.53%、57.35%、83.82%，特異度分別為92.19%、81.25%、65.62%，AAPR預測的AUC、靈敏度均高于白蛋白、堿性磷酸酶，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見圖1、表2。

表2 HCC肝切除術患者預后的ROC曲線分析

圖1 術前AAPR預測HCC肝切除術患者預后的ROC曲線

2.4 影響HCC肝切除術患者預后的單因素分析經單因素分析，結果顯示，預后不良組腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術前AAPR＜0.59的患者占比均顯著高于預后良好組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 影響HCC患者肝切除術后預后不良的單因素分析[ 例(%)]

2.5 影響HCC肝切除術患者預后的多因素Logistic回歸模型分析以HCC肝切除術患者術后是否出現預后不良作為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量并進行賦值，其中腫瘤直徑（＜5 cm=0，≥ 5 cm=1）、是否存在微血管癌栓（無=0，有=1）、術前AAPR水平（≥ 0.59=0，＜0.59=1），將其引入Logistic回歸模型中進行多因素分析，結果顯示，腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術前AAPR＜0.59均是HCC肝切除術患者術后預后不良的危險因素，差異均有統計學意義（OR=2.344、2.477、2.743，均P＜0.05），見表 4。

表4 影響HCC肝切除術患者預后的多因素Logistic回歸模型分析

3 討論

HCC是臨床上比較常見的消化系統惡性腫瘤，死亡率較高，且有近70%的HCC患者可在術后5年內出現肝癌的轉移和復發[7]，而本研究觀察了術后2年的患者隨訪情況發現，預后不良患者可占51.52%，偏高于熊亮霞等[8]研究的46.93%，這可能是與本研究僅納入了本單位患者，且納入患者的病情程度不一所導致的。而臨床常見評估肝癌預后的指標有甲胎蛋白、癌胚抗原等，但其診斷敏感性不高，且易受多種混雜因素干擾[9]。因此，臨床仍舊致力于尋找能夠有效地對肝癌預后進行預測的標志物。

白蛋白由585個氨基酸殘基組成，是評估機體營養狀態的重要指標，也可反映患者機體的炎癥反應，在維持血漿膠體滲透壓、運輸營養物質等微環境系統方面起著重要作用[10]；此外，有研究顯示，白蛋白還具有穩定細胞生長和DNA復制、緩沖生化改變及對致癌物的抗氧化作用等多種抗癌能力，與腫瘤進展、轉移密切相關[11]。堿性磷酸酶作為一種水解酶，主要在肝、骨骼、腎等組織中分布，目前有研究發現，其可參與機體腫瘤的發生發展與免疫微環境的塑造，影響腎癌患者的預后[12]。而AAPR是白蛋白與堿性磷酸酶的比值，能綜合反映機體炎癥和營養狀態，陳智良等[13]學者將其用于預測胃癌患者的預后中發現，其對預測胃癌預后的AUC值可達0.637，且對于AAPR＜0.586的患者，其5年累積生存率僅41.7%，顯著低于AAPR＞0.586患者的86.7%，進而表明其對預測胃癌患者的預后具有較高的效能；另外，張志昱等[14]研究中得出，AAPR水平與前列腺癌根治術患者術后的生化復發和生存時間有關，且隨著AAPR的降低，其生化復發的發生率上升，無生化復發生存時間縮短。而目前關于AAPR在HCC肝切除術患者預后評估中的應用研究報道不多，推測其可能與HCC患者預后具有一定聯系，故而開展本研究。

本研究通過回顧分析不同預后患者的術前AAPR水平發現，預后不良組患者術前白蛋白、AAPR水平均顯著低于預后良好組，堿性磷酸酶水平顯著高于預后良好組，提示白蛋白、堿性磷酸酶、AAPR水平均與患者預后存在顯著關系。另外，本研究經ROC曲線分析，其結果顯示，AAPR對預后預測的AUC、靈敏度和特異度均高于白蛋白、堿性磷酸酶，從而證明了AAPR對HCC肝切除術患者預后具有較高的預測價值。因此，本研究對HCC肝切除術患者預后進行單因素和多因素分析，結果發現，腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術前AAPR＜0.59均是HCC肝切除術患者預后不良的危險因素，究其原因，腫瘤直徑越大的患者，其腫瘤負荷就越大，惡性程度越高，因此，其發生轉移的可能性就越大[15-16]。因此，對于此類患者，臨床可在患者肝切除術后根據患者情況選擇是否進行放化療輔助治療，同時囑患者定期復查，必要時給予相應的營養支持與護肝治療，以最大程度改善患者預后。微血管癌栓是癌細胞在血循環中播散的一種標志，也是腫瘤轉移的早期，其可通過促進血管形成、誘導癌細胞增殖、抑制細胞凋亡等，影響患者預后[17-18]。故針對此類患者，可于術前給予患者相應分子靶向藥物來阻斷新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長，進而延長患者的生存期。而低水平AAPR的患者機體自身可能存在較強的炎癥反應、營養不良和免疫力低下的情況，更利于腫瘤的發生發展，從而加大患者術后預后不良的風險[19-20]。而針對該類患者，臨床應注意予以患者補充營養，以清淡、高熱量、優質蛋白為主，必要時予以患者靜脈補充白蛋白，以增加血容量，為機體組織提供營養，從而增強患者的免疫力。

綜上，術前AAPR的水平與HCC肝切除術患者的臨床預后密切相關，其對HCC肝切除術患者預后具有較高的預測價值，且腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術前AAPR＜0.59均是影響患者肝切除術后預后不良的重要危險因素，臨床應對存在以上危險因素的患者予以相應的對癥處理，以最大程度改善HCC肝切除術患者的預后，延長其生存期限。