支原體與艾滋病相關性的研究進展

朱成斌 ，陳姿旭，段 璟，張之楷，劉 鵬*

（1. 南華大學衡陽醫學院基礎醫學院；2.衡陽市中醫醫院檢驗科，湖南 衡陽 421001）

艾滋病，全稱為“獲得性免疫缺陷綜合征”（acquired immunodeficiency syndrome， AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的一種病死率極高的惡性傳染病。HIV病毒可侵入人體，破壞人體的免疫系統，令感染者逐漸喪失對各種疾病的抵抗能力，最后導致死亡。20世紀90年代早期，臨床研究發現，發酵支原體、穿透支原體、梨支原體與艾滋病病程發展有相關性，隨后陸續發現生殖支原體、人型支原體、解脲脲原體同樣可以增加HIV感染后相關的細胞病變效應，加快艾滋病的病程發展，其可能扮演輔助因子或促進因子的角色[1]。因此本文從多個方面總結了生殖道感染性支原體與艾滋病相關性最新的研究成果，包括生殖道感染性支原體與艾滋病的關系，以及其致病、流行、治療等方面，并為后期艾滋病及支原體的研究提供參考和指導作用。

1 艾滋病相關支原體的致病作用

支原體是一類廣泛分布于自然界、無細胞壁、呈高度多形性且能自我復制的最小原核細胞型微生物。支原體屬于柔膜綱細菌，基因組較小，只有0.58～2.20 Mb，因而自身生物合成的能力非常有限，表現出嚴格的宿主寄生和特異性。目前人致病性支原體包括引起人類社區獲得性肺炎的肺炎支原體與引起泌尿生殖道感染的支原體。泌尿生殖道支原體主要通過性行為傳播，易發生互相傳染和反復感染，長期或反復感染會對女性子宮頸和輸卵管內的內膜層產生破壞，從而引起宮頸炎、盆腔炎、絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎等疾病，甚至引起不孕不育；引起泌尿生殖道感染的支原體主要有穿透支原體、生殖支原體、解脲脲原體、人型支原體、發酵支原體、梨支原體等。有研究表明，由泌尿生殖道支原體引起的慢性持續感染與AIDS的發生、發展密切相關[2]。在江蘇省312名男性HIV感染者/AIDS患者中的生殖支原體、發酵支原體、梨支原體的感染率分別為26.9%、13.8%及21.8%[3]。在林森等[4]的實驗中，102例HIV感染者/AIDS患者中共有67例患者尿樣中檢出支原體，感染率為65.69%，其中，生殖支原體、發酵支原體、梨支原體的感染率分別為22.55%、28.43%、14.17%。

1.1 穿透支原體穿透支原體是1990年LO等[5]從AIDS患者的尿液中分離出的致病性支原體，因其能穿過宿主細胞膜并在細胞中存活而得名。2000年，趙季文等[6]在中國首次從2例AIDS患者尿液中分離出穿透支原體。穿透支原體可利用其頂端結構吸附并穿入細胞，包括淋巴細胞、單核吞噬細胞等，并在細胞內大量復制而致細胞損傷和死亡。核因子-κB（NF-κB）被認為在人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）基因表達的調控中發揮了重要作用，即可提高HIV的復制率。SHIMIZU等[7]研究發現，穿透支原體的脂質相關膜蛋白（LAMPs）與AIDS有關，其能夠激活人類單核細胞株人髓系白血病單核細胞（THP-1）中的HIV長末端重復序列（LTRS），從而增強HIV的復制，而 LAMPs對 HIV LTRs的激活即依賴于 NF-κB，NF-κB通過與HIV-1 LTRs中的兩個11bp的蛋白質超二級結構（Motifs）結合而激活LTRs驅動的RNA轉錄。同時，利用反相高效液相色譜法對穿透支原體LAMPs進行純化，刺激轉基因細胞，繼而檢測熒光素酶的表達水平，發現Toll樣受體1（TLR1）和Toll樣受體2（TLR2）的協同作用也是穿透支原體激活LTRs所必需。

IYAMA等[8]研究發現，與其他支原體相比，穿透支原體具有較強的誘導原單核細胞/單核母細胞產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和增強HIV-1復制的活性，穿透支原體產生的碳水化合物可能與HIV-1感染后進展有關。CD4+T淋巴細胞是輔助T淋巴細胞識別抗原的信號轉導途徑，CD4+是HIV的重要受體，也是HIV的主要攻擊對象；CD8+是細胞免疫的效應細胞，能釋放多種細胞因子，并通過細胞毒性T淋巴細胞效應殺死被感染的靶細胞，是機體抗HIV最重要的免疫細胞，其數量與功能同病毒量呈正相關。HIV感染者早期即出現CD4+T淋巴細胞計數下降和CD4+/CD8+比值下降，感染時間越長，CD4+T淋巴細胞計數及CD4+/CD8+比值越低。穿透支原體陽性率隨AIDS疾病的進展而升高，其原因為穿透支原體可激活CD4+T淋巴細胞，而HIV能夠識別并結合CD4+T淋巴細胞表面受體進入細胞，在細胞中由于逆轉錄酶的作用形成互補的DNA，并整合到CD4+T淋巴細胞的DNA中，從而復制出新的HIV，并破壞大量CD4+T淋巴細胞，從而促進HIV的傳播，在HIV患者中，穿透支原體感染與低CD4+T淋巴細胞百分比顯著相關[9]。

1.2 生殖支原體生殖支原體是性傳播疾病的主要支原體之一，可引起男性非淋菌性尿道炎，也可引起女性的宮頸炎、盆腔炎等疾病，并與早產和自然流產風險的增加顯著相關[10]。生殖支原體可導致黏膜破壞，并引發相關的炎癥反應（細胞因子表達增加、多形核白細胞反應），進而促進HIV的傳染。同時HIV病毒出芽和生殖支原體黏附之間也存在關聯，支原體黏附于HIV感染的淋巴細胞上可能會激活病毒復制或釋放的過程，從而加速疾病進展。在MAVEDZENGE等[11]研究中，生殖支原體與HIV-1獲得之間存在相關性，發現感染生殖支原體的婦女感染HIV-1的風險是未感染生殖支原體的婦女兩倍以上。此外，有研究表明，艾滋病患者更容易感染生殖支原體，表明免疫功能低下個體感染生殖支原體的概率增加[12]。艾滋病患者中生殖支原體的檢出率較高，也可能是由于這一人群中廣譜抗生素使用的增加，導致生殖支原體產生耐藥性，無法從體內清除[13]。

1.3 解脲支原體解脲支原體又名解脲脲原體，因菌落細小也稱為T株，該支原體由SHEPARD首次從非淋菌性尿道炎患者的尿道分泌物中分離獲得[14]。解脲支原體常定植于泌尿生殖道黏膜上皮細胞表面，目前發現解脲支原體感染可導致非淋菌性尿道炎（nongonococcal urethritis， NGU），除引起泌尿生殖系統的炎癥外，妊娠期感染還會造成流產、早產等不良結局。解脲支原體之所以能夠在哺乳動物體內持續感染，與其能策略性地逃避宿主的免疫并長期潛伏在宿主體內有關。解脲支原體依賴自身的脲酶、磷脂酶和蛋白酶破壞宿主細胞黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）及纖毛等免疫屏障，進而進行入侵、定居及增殖，莢膜樣物質刺激機體免疫細胞分泌促炎癥因子，從而誘發機體局部組織的炎癥反應，引起泌尿生殖道黏膜損傷。韋明等[15]抽取了35例AIDS患者的宮頸分泌物，其中感染解脲支原體患者為5例（14.3%），發現隨著CD4+T細胞計數的升高，解脲支原體陽性患者的構成比例較陰性患者降低；隨著HIV載量的升高，解脲支原體陽性患者的構成比例較陰性患者升高。一項江蘇省男性HIV感染者/艾滋病患者支原體感染的研究調查顯示，患者所感染的支原體中，解脲支原體占比最大，檢出率為51.71%[16]。目前，HIV通過母嬰垂直傳播的流行情況正在加劇，有可能發生在子宮內或在分娩及母乳喂養的過程中。有學者指出，由于病原體的感染會刺激機體的免疫應答反應增強，此時大量的免疫細胞會成為HIV的潛在感染目標，支原體尤其是解脲支原體是絨毛膜羊膜炎的一種常見病原體，并且可以垂直傳播，因此解脲支原體可能會在孕期增強HIV的傳播[17]。

1.4 人型支原體人型支原體最初被稱為胸膜肺炎樣體，是人類泌尿生殖道、口腔、呼吸道的共生體。泌尿生殖系統中，人形支原體感染常見于女性輸卵管炎，部分見于子宮內膜炎、盆腔炎及不孕癥患者，男性的感染部位主要見于尿道黏膜。人形支原體在新生兒中主要引起結膜炎和肺炎，通常由分娩時垂直傳播而造成感染。人型支原體可引起泌尿系的感染和生殖器的炎癥，增加艾滋病的感染風險。研究表明，人形支原體與男性行為者HIV感染風險增高相關[18]。此外，另有研究表明，在HIV感染女性患者中，人型支原體的存在可適度增加生殖道HIV脫落的程度[19]。因此，感染人型支原體的HIV感染婦女可能會增加其性伴侶感染HIV的風險。

1.5 發酵支原體發酵支原體可通過TLR1、TLR2及Toll樣受體6（TLR6），激活NF-κB促進HIV的復制，增強HIV的感染能力，加速艾滋病進程。 LEMAITRE等[20]發現發酵支原體與HIV之間存在協同效應，發酵支原體能增強HIV相關的細胞病變作用，電鏡觀察感染HIV的人急性淋巴母細胞性白血病細胞（MOLT-4），同時進行定量分析，結果發現，HIV和發酵支原體趨向于感染相同的細胞，而且其附著于細胞表面的相同部位。當HIV感染細胞中存在發酵支原體時，細胞病變效應增加，然而這一現象的機制尚不清楚。BAUER等[21]在15例腎功能衰竭的艾滋病患者的腎組織中檢測出發酵支原體，而腎功能正常的患者未查及，因此認為，發酵支原體與艾滋病相關性腎病相關。通過發酵支原體與HIV相關性的實驗研究總結發現，亞洲人的檢測樣本中發酵支原體與HIV感染風險相關，但是歐洲和美國少有類似的征象，因此考慮其風險可能與種族也有一定的關系[22]。

1.6 梨支原體梨支原體是從AIDS患者原代淋巴細胞培養物中分離出的一種新型致病性支原體，其一般從AIDS感染者的尸體、體液及外周血單個核細胞中檢出[23]。在2015年發表的文章中，陳璐斯等[24]調查的1 541名江蘇省男性HIV/AIDS人群中，梨支原體感染率較高（15.4%），在HIV/AIDS人群中未接受高效抗病毒治療者，梨支原體感染風險高于已治療者，表明接受抗病毒治療及機體CD4+T淋巴細胞計數保持較高水平者，可降低梨支原體的感染風險。然而目前，有關梨支原體的研究相對來說較少，其作為HIV感染的促進因子作用尚未明了，有待進一步研究。

2 HIV相關支原體治療用藥情況

泌尿生殖道支原體與HIV感染陽性有顯著相關性。支原體缺乏細胞壁，對糖肽類及β-內酰胺酶類等作用細胞壁的抗生素天然耐藥；由于缺乏葉酸從頭合成途徑，因此對磺胺類和二氨基嘧啶類抗微生物藥類治療也無效。支原體的感染通常選擇干擾蛋白質合成和抑制DNA復制的抗菌藥物，包括四環素類（如多西環素、米諾環素、四環素等）、大環內酯類（如阿奇霉素、交沙霉素、左旋氟沙星等）、喹諾酮類（如加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、環丙沙星等）等藥物進行治療。但是因藥物使用的不規范，耐藥率已有上升，且不同地區存在不同的耐藥情況[25-26]。因此對HIV合并泌尿生殖道支原體感染患者進行治療時，應該根據地區的流行病學資料，合理選擇藥物進行治療。王薇華等[27]的研究結果表明，在治療耐藥性解脲支原體感染時，中西醫結合的治療達到了較為良好的效果，可為臨床治療耐藥性支原體提供參考。

3 小結與展望

目前關于生殖道感染性支原體可能是AIDS的輔助因子或促進因子的討論逐漸深入。這些支原體在HIV的傳播和發展過程中起到了協同作用并加劇HIV的逆轉錄。當患者感染了這類支原體時，泌尿生殖系統黏膜受到損傷為HIV的入侵提供了機會。在艾滋病疾病進展中，支原體刺激產生炎癥細胞因子來影響HIV的復制和基因表達。

如今更多的研究是關于HIV感染者中相關支原體的感染率，但其作為HIV輔助因子的具體作用仍然尚未明確。最重要的是，幾乎所有的研究都是橫斷面的，且沒有明確感染的順序。所以在未來應該注重探究二類感染的先后關系，合理整理資料，并對相關支原體的影響作用、影響機制進行更微觀的實驗和研究。