1例肺隱球菌病誤診為涂陰肺結核的病例報告*

曹 玲，劉海冰，鄭禮杰，陳建國△

1.江蘇大學附屬人民醫院檢驗科，江蘇鎮江 212002；2.江蘇大學醫學院，江蘇鎮江 212013

患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、糖尿病或使用大量免疫抑制劑和糖皮質激素的患者很容易感染新型隱球菌，但是臨床表現和影像學檢查結果使其診斷困難。肺隱球菌病在臨床和影像學表現上與肺結核相似，有時被誤診為肺結核[1]。筆者對1例被誤診為不典型涂陰肺結核的新型隱球菌感染病例進行報道，回顧了該例多發肺結節的肺隱球菌病患者的診斷過程(包括影像學表現、微生物檢驗、病理資料)及治療情況，以幫助降低臨床誤診的可能性。

1 臨床資料

患者，男，61歲，因“咳嗽、咳痰、咯血2周”轉入江蘇大學附屬人民醫院(下稱本院)。無發熱、胸痛或盜汗，也沒有神經系統癥狀。3年前，由于臨床癥狀和臨床影像學圖像高度提示肺結核，該患者被診斷為不典型涂陰肺結核。胸部計算機斷層掃描(CT)提示兩中下肺斑片狀、結節狀病灶影(圖1A)。為此，患者接受了為期1年的標準抗結核治療，包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，治療期間該患者未進行任何門診隨訪。抗結核治療結束兩年后他再次入院，胸部CT掃描顯示雙側多腔彌漫性結節浸潤增大和增多；與前次掃描相比，病灶變大，肺門及縱隔未見明顯腫大淋巴結(圖1B)。基于這些發現和患者的結核病史，患者被診斷為不典型涂陰肺結核復發。經過3周的抗結核及左氧氟沙星抗感染治療，患者病情未見明顯好轉，胸部CT顯示結節影無變化，為進一步明確肺結節性質，轉入本院呼吸科穿刺診斷。

注：A為患者3年前胸部CT掃描圖像，雙肺多發結節，主要位于雙下葉周邊；B為患者抗結核治療結束兩年后胸部CT掃描圖像，與早期圖像相比，結節陰影變大，并在右下葉發現新的空洞(如箭頭所示)。

實驗室檢查(包括血常規檢查、尿常規檢查和糞便分析)均正常。紅細胞沉降率略有增加(30 mm/h),血清降鈣素原水平正常。肝功能、腎功能和血清電解質分析、血清腫瘤標志物及其他生化指標均正常，空腹血糖6.5 mmol/L，此前該患者也從未被診斷為糖尿病。結核菌素皮試呈陽性，血清結核抗體試驗呈弱陽性。人類免疫缺陷病毒的血清學試驗也是陰性的。此外，血清1,3β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖水平均在正常范圍內，連續3次痰標本涂片檢查顯示抗酸桿菌陰性。由于抗結核治療無效，為了明確肺部結節的性質，在CT引導下行經皮右下葉肺穿刺活檢手術，肺穿刺涂片革蘭染色見大小不一紅色莢膜包裹著的黑色的酵母樣孢子,顏色深淺不一(圖2A)；此外，墨汁染色見寬厚莢膜包裹著的圓形或橢圓形的發亮菌體(圖2B)。肺穿刺涂片抗酸桿菌染色陰性，六胺銀染色顯示菌體細胞壁呈陽性染色(圖2C)。采集患者血液，分離血清，進行隱球菌莢膜多糖抗原試驗，結果陽性。肺穿刺活檢組織經37 ℃和25 ℃真菌培養可見白色酵母型菌落，最終經Vitek 2 Compact鑒定為新型隱球菌。組織病理學診斷符合肺隱球菌病伴肺肉芽腫性炎癥(圖2D)。基于這些發現，患者被診斷為肺隱球菌病而不是結核病。腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原呈陰性，表明中樞神經系統沒有受到感染。隨即，該患者接受了抗真菌治療，口服抗真菌藥(氟康唑，400 mg/d)，臨床癥狀逐漸消失，治療5個多月后復查胸部CT顯示大部分病灶已被吸收(圖3)。

注：A為革蘭染色顯示在細胞內和細胞外位置有多種酵母形式的真菌(如箭頭所示)；B為印度墨汁染色顯示許多帶有厚莢膜的明亮酵母型真菌孢子(如箭頭所示)；C為六胺銀染色顯示病灶中有許多酵母菌形式的真菌孢子；D為蘇木精伊紅染色顯示慢性非干酪性肉芽腫性炎癥和許多小泡狀真菌(如箭頭所示)。

注：A為患者抗結核治療兩年后胸部CT掃描圖像，與早期圖像相比，結節陰影變大，并在右下葉發現新的空洞(如箭頭所示)；B為胸部CT掃描顯示，患者氟康唑治療5個多月后大部分病灶已被吸收。

2 討 論

在大多數情況下，肺隱球菌病發生在患有糖尿病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、AIDS或長期使用免疫抑制劑、抗菌藥物或糖皮質激素的免疫功能低下的患者中[2]。但有報道稱，免疫功能正常者患此病的概率正在增加[3]。除了宿主免疫因素外，肺隱球菌病還可能與環境暴露于受污染的空氣有關。作為土壤、家禽、水果和牛奶的腐生菌，新型隱球菌廣泛存在于土壤中，尤其是干燥的鴿糞中。鴿子在疾病傳播過程中起著非常重要的作用，可以攜帶隱球菌孢子，通過糞便污染周圍環境[3]。該例患者家里雖然沒有飼養鴿子，但樓上鄰居家飼養了數十只鴿子，推測鴿子的糞便污染了周圍的環境，干燥鴿糞飛揚形成的氣溶膠顆粒隨塵埃被吸入到肺泡存活下來并大量繁殖引起患者感染。進入肺臟的新型隱球菌也可以通過血流播散侵犯所有臟器組織，除肺臟外，主要累及中樞神經系統、皮膚和骨骼。由于隱球菌對中樞神經系統有較高的親和力，所以隱球菌感染肺后極易發生隱球菌性腦膜炎，病死率高達25%[4]。入院時，該患者僅出現咳嗽、咳痰、咯血癥狀，神經系統檢查結果無異常，無頸部強直，無惡心嘔吐等。此外，腦脊液中隱球菌莢膜抗原呈陰性，因此推測該患者病灶局限于肺部，沒有中樞神經系統或任何其他部位受累。

CT是肺部疾病影像學檢查最廣泛使用的方法，但有時難以區分肺隱球菌病與肺結核、普通肺炎或肺癌[1,5-6]。由于患者具有高度提示肺結核的臨床癥狀和影像學圖像，患者3年前被誤診為涂陰肺結核。轉入本院后進行γ干擾素釋放試驗(T.SPOT-TB)，結果為陰性，然后進行了經皮肺穿刺活檢。最終，患者被診斷為肺隱球菌病。3年前患者抗結核治療期間未能進行門診隨訪，且缺乏病原學證據導致了誤診。據文獻報道，僅僅依靠臨床和影像學依據，真菌性肺炎的誤診率可高達95%[7]。當胸部CT顯示結節影、多發結節、局灶性間質混濁和空洞性病變，結核分枝桿菌培養、T.SPOT-TB試驗、抗酸桿菌試驗等實驗室檢查陰性時，應考慮真菌感染的可能性，尤其是隱球菌感染，對可疑病例及時行經皮肺穿刺活檢是很有價值的確診手段。

肺隱球菌病的臨床影像學表現往往不具有特異性[8]。病原學檢查是診斷肺隱球菌病的重要依據，對于疑似病例，應多次、多途徑采集標本進行涂片和培養。痰標本涂片、肺穿刺涂片、肺泡灌洗液離心沉渣涂片經革蘭染色仔細觀測見到較厚莢膜，應進行墨汁染色，鏡檢見黑暗背景下透明莢膜包裹著真菌孢子，應高度懷疑隱球菌感染。由于隱球菌可以寄居于健康人群，因此痰液甚至肺泡灌洗液培養檢出隱球菌，臨床醫生應根據臨床具體情況綜合判斷是否為肺隱球菌感染。如肺部病灶處穿刺活檢、鏡檢和(或)培養出隱球菌則具有診斷價值。除了進行墨汁染色，實驗室應該進一步分離培養鑒定或開展隱球菌莢膜多糖抗原試驗，其中隱球菌莢膜多糖抗原試驗是近年來用于隱球菌早期診斷和治療監測的新指標，與傳統的墨汁染色、真菌培養及隱球菌抗體檢測相比，有更高的靈敏度及簡便易行的優點且與病程有良好的相關性，值得推薦。然而，血清隱球菌莢膜抗原檢測在國內并不普及，而且每次檢測的成本較高，目前仍只有少數醫院提供該項檢測。

綜上所述，肺隱球菌病僅僅依靠臨床表現和影像學檢查作出診斷較為困難。臨床醫生必須綜合臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查結果，詳細詢問職業和環境接觸史，以確定是否有隱球菌感染的可能，從而減少誤診的可能性。血清隱球菌莢膜抗原試驗是有助于減少誤診的一個很好的篩選工具。