SIRI在評估2型糖尿病患者微量清蛋白尿發生風險中的價值

王松姣，王思穎，張宇晨，楊大勇，周斌武，龔國富

鄂州市中心醫院檢驗科,湖北鄂州 436000

微量清蛋白尿作為糖尿病腎病(DN)早期敏感指標，已被證明是糖尿病(DM)患者進展至終末期腎病(ESRD)的獨立危險因素[1]。它也是血管通透性增加的生物標志物，與心血管疾病的發病率和病死率增加相關[2]。與此同時，微量清蛋白尿在2型糖尿病(T2DM)患者中相對常見。據報道，T2DM患者中微量清蛋白尿的患病率從20%到44%不等[3-5]。因此，微量清蛋白尿的檢測對于預防DM引起的終末期腎衰竭具有重要意義。既往研究表明，炎癥是DM患者腎臟損害的主要潛在機制，全身炎癥細胞可能在DN的發生和發展中發揮重要作用[6-7]。近年來，基于外周血中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞計數的全身炎癥反應指數(SIRI)，已被提出作為一種新的炎癥指標[8]。雖然多項研究表明SIRI是預測膽管癌、肝癌、胃癌等部分癌癥預后的有效指標[9-11]，但SIRI與T2DM患者微量清蛋白尿的潛在關系尚不明確。本研究旨在分析T2DM患者SIRI參數與微量清蛋白尿的相關性，并進一步探討SIRI在微量蛋白尿風險分層中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2021年5月至2022年5月于湖北省鄂州市中心醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者412例，其中男224例，女188例。根據患者入院兩次尿微量清蛋白/肌酐(UACR)的平均值，其比值<3 mg/mmol作為無清蛋白尿組(NA組)，比值在3～30 mg/mmol作為微量清蛋白尿組(MA組)。納入標準：(1)T2DM患者。糖尿病診斷符合中華醫學會糖尿病學分會2020年制定的診斷標準[12]；(2)實驗室指標均在降糖、降壓、調脂等藥物使用前獲得；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)其他類型糖尿病；(2)急慢性腎損傷、糖尿病急性并發癥者、急慢性感染；(3)合并嚴重心腦血管疾病、肝腎疾病、血液性疾病及惡性腫瘤者；(4)合并慢性全身性炎癥疾病；(5)合并可影響血糖的其他內分泌疾病；(6)近3月內有使用腎毒性、影響尿蛋白排泄及白細胞數量的藥物者。本研究遵循赫爾辛基宣言，經湖北省鄂州市中心醫院倫理委員會同意，受試者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1實驗指標檢查 體格檢查指標包括身高、體重、體質量指數(BMI)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；血常規指標包括白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(Neu)、淋巴細胞計數(Lym)和單核細胞計數(Mono)；糖代謝指標包括空腹血糖(FPG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)；脂代謝指標包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；腎功能指標包括血胱抑素C(CysC)、血肌酐(Scr)、尿素(Urea)和尿酸(UA)。采用全自動血液分析儀(XS-500I)及配套試劑、貝克曼全自動生化分析儀(AU2700型)及配套試劑、糖化血紅蛋白儀(Bio-Rad D-10型)及配套試劑進行檢測。

1.2.2指標的計算或定義 SIRI的計算公式為Neu(×109/L)×Mono(×109/L)/Lym(×109/L)[8]。年齡(Age)≥55歲為高齡；病程≥5年為長病程；SBP≥140 mm Hg為高收縮壓；FPG≥7.0 mmol/L和HbA1c≥7.0%為T2DM患者血糖控制不佳；男性UA≥417 μmol/L和女性UA≥357 μmol/L為高尿酸血癥。

2 結 果

2.1兩間臨床資料的比較 病史采集指標中，兩組受試者除了性別、吸煙史和飲酒史比較差異無統計學意義(均P>0.05)外，MA組的年齡和病程均高于NA組(均P<0.05)。對于人體測量指標，MA組的SBP水平顯著高于NA組(P<0.05)，而兩組患者的BMI、腰圍、DBP水平間差異無統計學意義(均P>0.05)。血液測量指標中，MA組的FPG、HbA1c、TG、Neu、UACR、CysC、UA水平均顯著高于NA組(均P<0.05)，Lym水平明顯低于NA組(P<0.05)；而兩組患者的TC、HDL-C、LDL-C、WBC、Mono、Urea、Scr水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。SIRI水平在兩組之間也存在顯著差異(P<0.001)。見表1。

2.2SIRI與微量清蛋白尿發生的關聯性分析 以是否合并微量清蛋白尿作為因變量(無=0，有=1)，將表1得到的差異有統計學意義的項目，包括年齡、病程、SBP、FPG、HbA1c、TG、CysC、UA和標準化SIRI分別作為自變量構建二元Logistic回歸分析模型。結果顯示：年齡、病程、SBP、FPG、HbA1c、UA、標準化SIRI在模型中均有統計學意義(均P<0.05)；SIRI每增加一個標準差，T2DM患者發生微量清蛋白尿的風險增加3.608倍。而且，在對年齡和其他協變量進行調整后，SIRI的增加也會增加發生微量清蛋白尿的風險(P<0.001)。進一步將SIRI以三分位數劃分為低、中、高SIRI組，以低SIRI組為參考，中、高SIRI組微量清蛋白尿風險的比值比(OR)及95%CI分別為1.955(1.169，3.268)和3.032(1.746，5.264)。調整變量后的模型中，與低SIRI組相比，中SIRI組微量清蛋白尿風險增加無統計學意義(P>0.05)，高SIRI組微量清蛋白尿風險增加1.825倍(P<0.001)。趨勢性檢驗顯示SIRI每增加一個等級，微量清蛋白尿風險增加的趨勢有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表1 兩間臨床資料的比較[n(%)或或M(P25,P75)]

表2 SIRI與微量清蛋白尿發生的關聯性分析[OR(95%)]

2.3SIRI對微量清蛋白尿影響的亞組分析 以是否合并微量清蛋白尿為結果變量(無=0，有=1)，SIRI為暴露變量，分別以年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA分組作為效應修飾因子，在調整其他混雜變量(除了分組變量)后，檢驗SIRI作為主要暴露因子與其他因子在對微量清蛋白尿的影響上是否存在交互作用。由于高尿酸血癥存在性別差異，故分別對男性和女性患者中SIRI對微量清蛋白尿的影響進行亞組分析。結果顯示：不同性別、年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA的患者微量清蛋白尿發生風險都隨著SIRI的增加而增加，且SIRI與年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA之間均無明顯的交互作用(均P>0.05)。

2.4SIRI對微量清蛋白尿的預測作用 年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG聯合UA的臨床模型預測T2DM患者微量清蛋白尿發生的曲線下面積(AUC)為0.762(0.718,0.802)。將SIRI納入已建立的危險因素模型時，AUC顯著提高(AUC，0.762vs.0.797，P=0.005)。見圖1。運用NRI、IDI進行分析，結果顯示，將SIRI納入臨床模型后，連續性NRI(0.409，P<0.001)和IDI(0.054，P<0.001)均有顯著改善。見表3。

表3 SIRI 對T2DM患者微量清蛋白尿的預測增加價值分析

圖1 臨床危險因素單獨或聯合SIRI預測T2DM患者微量清蛋白尿的ROC分析

3 討 論

微量清蛋白尿是糖尿病患者腎臟損害的早期標志，與心血管疾病的風險增加密切相關。此外，蛋白尿可能通過多種途徑加速腎臟疾病進展至終末期腎衰竭，包括誘導腎小管趨化因子表達和補體激活，導致間質炎癥細胞浸潤和持續性纖維化[13]。因此，探尋微量清蛋白尿的影響因素，對預防糖尿病腎病及心血管并發癥的發生具有重要意義。

以外周血Neu、Lym、Mono為基礎的全身炎癥反應指數SIRI主要反映炎癥與免疫狀態之間的平衡[8]，本研究首次探討了SIRI與T2DM患者微量清蛋白尿發生的關系。研究結果顯示，SIRI、年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA等參數與T2DM患者微量清蛋白尿獨立相關，且SIRI的增加與微量清蛋白尿之間存在顯著的相關性。此外，SIRI與微量清蛋白尿發生風險之間的關聯具有穩健性，不受年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA影響。最后，以年齡、病程、SBP、HbA1c、FPG和UA構建T2DM患者微量清蛋白尿的臨床風險預測模型，該臨床模型的AUC為0.762；將SIRI納入到臨床模型后，該模型的AUC為0.797，預測效果優于臨床模型；同時，與臨床模型相比較，臨床模型+SIRI的NRI為0.409、IDI為0.054，表明臨床模型+SIRI可將臨床模型中40.9%的患者進行正確分類，在臨床模型上提高了5.4%的預測概率。這些數據證實了SIRI對T2DM患者微量清蛋白發生風險具有較好的預測價值。

SIRI升高預測T2DM患者微量清蛋白尿發生的潛在機制目前不是很清楚，可能是循環免疫細胞介導的炎癥在糖尿病腎損害中發揮作用。中性粒細胞通常是第一個對炎癥作出反應的免疫細胞，活化后分泌幾種絲氨酸蛋白酶，包括中性粒細胞彈性蛋白酶和蛋白酶3，它們可以通過消除顆粒蛋白前體的局部抗炎活性來增強中性粒細胞依賴性炎癥[14]。單核細胞與炎癥的關系主要由單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)介導，其在脂肪組織中的表達增加可誘導胰島素抵抗和巨噬細胞浸潤脂肪組織[15]。在炎癥的早期階段，淋巴細胞通過捕獲、滾動、黏附和轉運等一系列步驟被招募到炎癥部位，隨后適應性免疫細胞輔助性T細胞(Th1、Th2和Th17)和調節性T細胞(Treg)分別通過產生促炎和抗炎因子參與T2DM患者的免疫反應中[16]。亦有不少臨床研究為循環免疫細胞與T2DM患者腎損害的關系提供證據支撐。一項針對108例接受腎活檢的T2DM患者的橫斷面研究顯示，中性粒細胞百分比升高與腎臟形態學病變相關[17]。HUANG等[18]發現，較高的中性粒細胞計數與糖尿病患者發生急性腎損傷的風險增加相關。Neu和Lym與T2DM患者微量清蛋白尿之間關聯的研究最先從2005年開始的，該研究由一個1 480例T2DM患者組成的大型橫斷面隊列組成，確定了單核細胞和淋巴細胞計數與糖尿病腎病獨立且顯著相關[19]。在組織學方面，WINTER等[20]報道在DN患者的腎活檢中發現間質單核細胞和淋巴細胞，并且與腎病的進展相關。本研究結果中，MA組SIRI和Neu均顯著高于NA組(P<0.05)，Lym顯著降低(P<0.05)，MA組Mono也增加，但差異無統計學意義(P>0.05)，這意味著在慢性炎癥的情況下，適應性免疫反應可能會阻止中性粒細胞和淋巴細胞以外的特定細胞群的增加并穩定它們的更新，提示可能存在其他機制涉及T2DM合并微量清蛋白尿患者的Mono水平升高。

本研究證實了SIRI是預測T2DM患者微量清蛋白尿發生的良好指標，但也存在一些局限性。首先，研究是基于病例對照研究，研究對象的選擇有一定的選擇偏倚；其次，研究調整了一些與微量清蛋白尿發生相關的混雜因素，但一些未測量或未知的混雜因素可能會影響結果的有效性和準確性，如胰島素抵抗、遺傳因素等；最后，由于研究的可行性和經濟性，本研究未收集傳統炎癥標志物如C反應蛋白、白細胞介素-6和降鈣素原，并與SIRI進行比較。因此，與傳統的炎癥標志物相比，SIRI是否能更好地預測T2DM患者微量清蛋白尿的發生仍需進一步研究和評估。