神經外科Ⅰ類切口圍手術期使用頭孢呋辛和頭孢曲松預防顱內感染臨床效果比較

王之舟，高一銘，2，徐憶純，劉琛，沈江華，褚燕琦

(1.首都醫科大學宣武醫院藥學部，國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 100053；2.首都醫科大學藥學院臨床藥學系，北京 100069；3.遵義醫科大學藥學院，遵義 563000)

神經外科手術后腦膜炎(post-neurosurgical-meningitis，PNM)是神經外科Ⅰ類切口手術患者最嚴重的術后并發癥，發生率4.6%～25%[1]，會導致嚴重的神經系統后遺癥，提高致殘率和死亡率，延長住院時間，增加醫療費用[2]。預防性使用抗菌藥物可使開顱手術術后感染率降低約75%[3]。第1代和第2代頭孢菌素頭孢唑林、頭孢呋辛被國內外指南[4-5]推薦用于神經外科Ⅰ類切口手術的預防用藥。第3代頭孢菌素頭孢曲松具有抗菌譜廣、半衰期長等特點，自20世紀90年代起被用于神經外科手術預防用藥[6-7]。筆者在本研究選擇3種神經外科Ⅰ類切口手術病例，旨在比較預防性應用頭孢呋辛和頭孢曲松對PNM的預防效果及藥物經濟性。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性調查2020年7月1日—2021年3月31日于我院神經外科接受3種固定術者行脊柱融合術、微血管減壓術和聽神經瘤切除術患者的病例資料。納入標準：①年齡≥18歲；②使用頭孢呋辛或頭孢曲松預防手術部位感染；③病歷資料完整。排除標準：①既往相同術區手術史；②術前已使用抗菌藥物治療細菌性感染；③術后無理由更換預防抗菌藥物；④住院期間非感染性原因2次手術。共納入符合納入和排除標準的患者386例，根據患者預防用藥品種，分為頭孢呋辛組176例，頭孢曲松組210例。

1.2觀察指標 收集患者術前基本信息(性別、年齡、體質量指數、肝腎功能、營養狀態、既往病史、吸煙史、變態反應史等)，手術信息(美國麻醉師協會評分、手術時長、術中出血量、引流情況)，抗菌藥物預防使用情況(用法用量、預防給藥時機、預防療程等)、轉歸(是否發生PNM及住院時間)及經濟學指標(住院總費用、藥品總費用及抗菌藥費用)，見表1，對相關數據進行統計分析。

表1 3種神經外科Ⅰ類切口手術患者臨床資料及手術情況

1.3預防用藥合理性 評價標準參考《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》，對入組病例預防用藥合理性評價：①切皮前0.5～1 h預防性給藥；②術中失血≥1 500 mL追加1劑預防用藥；③手術時間>3 h追加1劑預防用藥。頭孢曲松組滿足①②，頭孢呋辛組滿足①②③，評價為合理。

1.4PNM診斷標準 參考《神經外科中樞神經系統感染診治中國專家共識(2021)》[8]及2017年美國感染性疾病學會公布的《醫療相關腦室炎和腦膜炎臨床實踐指南》[9]，制訂PNM診斷標準[10](符合病原學診斷和臨床診斷其中1項可確診)：

(1)病原學診斷：腦脊液培養陽性。(2)臨床診斷：①腦脊液常規生化異常，腦脊液呈膿性和(或)同時滿足白細胞>100×106·L-1、多核比>50%、腦脊液葡萄糖<40 mg·dL-1；②體溫>38 ℃；③腦膜刺激征陽性；滿足①，同時②或③至少滿足1項。

2 結果

2.1兩組患者圍手術期預防用藥情況 根據預防用藥合理性評價標準，頭孢呋辛組與頭孢曲松組圍手術期預防用藥合理率分別為43.75%(77/176)和41.90%(88/210)，差異無統計學意義。

2.2兩組患者術后PNM比較 386例神經外科Ⅰ類切口手術患者中，頭孢呋辛組術后PNM發生率為6.82%，頭孢曲松組術后PNM發生率為5.24%，兩組差異無統計學意義，不同手術術后PNM發生率，見表2。

表2 2組患者術后PNM對比分析

在23例PNM病例中，3例聽神經瘤切除術患者腦脊液培養陽性，陽性率13.04%。其中頭孢曲松組2例，腦脊液培養人葡萄球菌、糞腸球菌；頭孢呋辛組1例，腦脊液培養肺炎克雷伯菌。進一步分析圍手術期預防用藥合理的病例，頭孢呋辛組與頭孢曲松組術后PNM發生率分別為2.60%(2/77)和3.41%(3/88)，差異無統計學意義。

2.32組患者住院時間和直接醫療成本比較 總體住院時間方面，預防用藥組差異無統計學意義，脊柱融合術患者平均住院時間最短，微血管減壓術和聽神經瘤切除術患者中，頭孢呋辛組平均住院時間顯著短于頭孢曲松組(P<0.05)。總體住院總費用方面，不同預防用藥組患者差異無統計學意義(P=0.16)，但在不同手術患者間，兩組住院費用差異無統計學意義。在藥品費用及抗菌藥費用方面，頭孢呋辛組顯著低于頭孢曲松組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 3種神經外科Ⅰ類切口手術患者住院時間和經濟學成本比較

3 討論

3.1頭孢呋辛與頭孢曲松預防感染效果相當 在神經外科Ⅰ類切口手術PNM發生率方面，頭孢曲松與頭孢呋辛預防效果相當，沒有顯著性優勢，與既往的研究結果一致。尚不支持第3代頭孢菌素在神經外科Ⅰ類切口手術預防感染效果優于第1代和第2代頭孢菌素[11-12]。

頭孢呋辛為第2代頭孢菌素，對甲氧西林敏感的革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等抗菌作用強，且對敏感的革蘭陰性菌如腸道桿菌、克雷伯桿菌及變形桿菌具有抗菌活性。頭孢曲松屬于第3代頭孢菌素，增強對β-內酰胺酶的穩定性，大幅增強對革蘭陰性菌的覆蓋及抗菌強度，對葡萄球菌屬活性低于第1代和第2代頭孢菌素。而神經外科Ⅰ類切口手術中可能的污染菌為定植于皮膚的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。革蘭陽性菌是神經外科術后顱內感染最常見的病原菌[13]，腦脊液分離率占陽性培養結果的59.3%～82.0%[14-15]。在一項比較兩藥用于神經外科手術部位感染預防效果的研究中，建議圍手術期抗菌藥物預防應更好地覆蓋金黃色葡萄球菌[16]。

不同神經外科手術PNM發生率差異顯著[17]。脊柱融合手術因很少打開硬脊膜，PNM發生率最低，文獻報道深部感染發生率0.49%～1.3%[18-19]。本研究186例脊柱融合術患者中，1例寰樞椎融合術患者圍手術期使用頭孢曲松預防，術中出現腦脊液漏，術后腰椎穿刺提示感染行腰大池置管引流術聯合頭孢曲松治療13 d，患者痊愈出院。微血管減壓術后PNM發生率0.26%～2%[20-21]。本研究中PNM2例，發生率為1.49%。2例患者分別使用頭孢呋辛和頭孢曲松預防感染，腦脊液培養均未檢出細菌，均留置腰池引流，并將抗菌藥物調整為萬古霉素聯合美羅培南經驗性靜脈治療后改善，抗菌藥物療程分別為9和10 d。聽神經瘤切除手術入路經顱后窩，術后PNM發生率于高于入路手術，文獻報道發生率5.5%～9.85%[22]。本研究中聽神經瘤切除術PNM總體發生率高于文獻報道，但頭孢呋辛與頭孢曲松組間PNM發生率比較差異無統計學意義。3例明確病原學診斷，1例頭孢呋辛預防病例腦脊液培養為革蘭陰性菌，2例頭孢曲松預防病例腦脊液培養為革蘭陽性菌。既往研究中也有類似的報道，接受頭孢曲松預防的患者更有可能從傷口分離出葡萄球菌[23-24]，推測可能與2種藥物之間的抗菌譜差異有關。

3.2頭孢呋辛預防感染經濟性更具優勢 神經外科患者住院總費用主要受手術及材料費用影響，藥品費用占住院總費用4%～15%，預防用藥費用差異對患者的住院總費影響不大。本研究中頭孢呋辛組平均住院時間短于頭孢曲松組，且在開顱手術組別中差異有統計學意義，分析可能與頭孢呋辛組患者更加規范的預防用藥療程有關。頭孢呋辛與頭孢曲松的每日藥品價格分別為26.55元和98.76元，藥品價格差異造成兩組患者藥品費用和抗菌藥費用之間差異有統計學意義。金雪峰等[12]研究中也證實頭孢呋辛的經濟學優勢。

隨著國家藥品集中帶量采購的深化改革部署，2種藥品間價格的差異將縮小甚至倒置，未來可能需要重新評價兩種藥物圍手術期預防感染的經濟學結果，并應該將兩者預防用藥期間可能存在的安全性問題納入考量。

3.3頭孢曲松預防感染的潛在安全性風險 在青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物中，頭孢曲松對正常腸道菌群的影響最為突出[25]，主要受到其獨特的藥動學特征的影響。頭孢曲松的膽汁排泄率及清除半衰期顯著高于其他頭孢菌素，在結腸內藥物濃度高，作用時間長，糞便中腸桿菌科細菌被清除或顯著抑制，腸球菌、乳酸桿菌過度生長，造成腸道菌群紊亂，大量內毒素產生，腹腔脹氣等癥狀。另外，第3代頭孢菌素擴大對腸桿菌科細菌的抗菌譜與抗菌活性。即使僅單劑注射1次，也可以觀察到頭孢曲松在菌群失調、抗生素相關性腹瀉、艱難梭菌定殖或感染性結腸炎的發生率高于頭孢呋辛[26-28]。醫療機構限制第3代頭孢菌素過度使用與艱難梭菌相關性腹瀉的發生率降低相關[29]。

研究證實第3代頭孢菌素的廣泛使用是選擇產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)病原體和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的危險因素[30]。頭孢曲松用藥頻度與腸桿菌科細菌耐藥率呈正相關。同時腸道菌群紊亂會失去其原有的屏障保護作用，使非優勢菌或耐藥病原菌感染風險升高，細菌耐藥性升高，可選擇有效治療藥物將受到更多的限制[31]，理想的手術預防用藥不宜選擇術后感染的經驗治療用藥[32]。頭孢曲松不易透過未感染患者的血腦屏障，腦脊液/血藥濃度比值約0.007，在腦膜炎患者的腦脊液分布高，比值約0.1，腦脊液藥物濃度顯著高于敏感病原菌10MIC。頭孢曲松用于Ⅰ類切口手術預防并無優勢，頭孢曲松應該保留用于腦膜炎患者的經驗性治療藥物[33]。

預防性使用抗菌藥物不能替代嚴謹規范的無菌手術操作程序，抗菌藥物僅應作為適當的手術輔助工具才能發揮最大效用。圍手術期預防性抗菌藥物的理想選擇包括：以最常見的病原微生物為目標，具有盡可能窄譜的抗菌活性；最少的不良反應；相對低的經濟學成本；不易誘導耐藥性和二重感染。頭孢呋辛在預防PNM有效性方面與頭孢曲松相近，但安全性及經濟性方面更具備優勢，仍建議頭孢呋辛作為神經外科Ⅰ類切口手術的預防用抗菌藥物。