基于不同角膜直徑眼表形態學參數診斷早期圓錐角膜的臨床研究

許 苗，徐英男，薛勁松

0 引言

圓錐角膜(keratoconus，KC)是一種非炎性的角膜擴張疾病，表現為角膜中央或旁中央區基質層進行性變薄、向前凸出呈圓錐形，可致不規則散光、近視，甚至失明[1-2]。進展期的圓錐角膜因其裂隙燈下和角膜地形圖的表現很容易被確診，但早期圓錐角膜卻是臨床上診斷的難點，目前關注的焦點是角膜后表面的早期形態學變化[3]。Pentacam眼前節分析儀可以準確而快速地獲得眼前節的三維立體圖像及眼前段參數，對早期圓錐角膜診斷具有較強的指導意義[4]。但Pentacam測量結果易受到角膜直徑[5-6]、角膜厚度[7]和角膜曲率[8]等因素的影響。因此，需要進一步尋找對早期圓錐角膜具有高度診斷價值且受角膜直徑等影響較小的參數，目前此類臨床研究甚少。本研究收集了正常對照組和亞臨床圓錐角膜組患者的角膜后表面曲率、后表面高度、角膜厚度及BAD分析系統內置參數等數據，探討其對早期圓錐角膜的診斷價值，并分析了角膜直徑對上述參數的影響，現報道如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性病例對照研究。選取2019-01/2022-03至南京醫科大學附屬眼科醫院就診的亞臨床圓錐角膜患者66例66眼，另選取同時期就診的單純屈光不正病史的患者135例135眼作為對照組(均納入右眼)。亞臨床圓錐角膜組納入標準：(1)裂隙燈顯微鏡檢查未發現Vogt條紋及角膜形態變化、未見Fleischer環，矯正視力≥0.8；(2)角膜地形圖符合Rabinowitz診斷標準[9]；(3)角膜中央的屈光力>46.5D；(4)角膜前表面中央下方與上方3mm屈光度差值>1.26D；(5)同一患者雙眼角膜前表面屈光度差值>0.92D。單純屈光不正患者無圓錐角膜及其他遺傳性眼病家族史，最佳矯正視力≥0.8，裂隙燈及角膜地形圖無上述表現。所有患者均停戴軟性角膜接觸鏡2wk以上，停戴硬性透氣性角膜接觸鏡1mo以上再進行檢查，且均無角膜瘢痕，無角膜外傷史、角膜手術史，無青光眼、干眼、葡萄膜炎、白內障等其他眼部疾病，排除影響視功能的全身性疾病、精神病史等。根據Pentacam測得的角膜直徑對單純屈光不正患者進一步分組：角膜直徑≤11.0mm組、11.1mm≤角膜直徑≤11.5mm組、11.6mm≤角膜直徑≤12.0mm組、角膜直徑≥12.1mm組。本研究經醫院倫理學委員會審批，且入組患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1檢查方法受檢者均給予主覺及客觀驗光、眼底、裂隙燈、裸眼視力及矯正視力等常規檢查。使用Pentacam眼前節分析儀(Oculus Optikgerate GmbH，Wetzlar)于暗室環境內，由同一名經驗豐富的技師進行檢查，每只眼重復攝3次，選擇質量最佳的圖像(質量規范“QS”框中顯示OK)進行分析。

1.2.2納入參數

1.2.2.1角膜后表面曲率相關參數角膜后表面3mm水平中央曲率(Kf)、垂直中央曲率(Ks)、平均曲率(Km)、I-S值(I-S ratio)。I-S值為上/下角膜后表面直徑6mm環間隔30°的5個點曲率平均值之差的絕對值。

1.2.2.2角膜后表面高度相關參數最薄點后表面高度(PE at the thinnest point)、最佳擬合球體的最大后表面高度(MPE from BFS)、最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度(MPE from BFTE)、角膜后表面非球面不對稱指數(asphericity asymmetry index，AAI)。角膜后表面AAI為最佳擬合復曲面橢圓體(BFTE)參考面上，中心6mm直徑最大高度值與最小高度值之間差值。

1.2.2.3角膜厚度相關參數角膜最薄點厚度(thinnest corneal thickness，TCT)、角膜中央厚度(central corneal thickness，CCT)、角膜中央與最薄點厚度之差(depressed corneal thickness，DCT)、平均角膜厚度進展(pachymetric progression index average，PPIavg)、Ambrósio厚度最大變化率(Ambrósio relational thickness maximum，ARTmax)。

1.2.2.4BAD系統相關指標Belin D值(Belin D value)。

2 結果

2.1一般資料本研究共納入患者201例201眼。其中亞臨床角膜組66例66眼，男28例28眼，女38例38眼，平均年齡24.34±3.42歲；對照組135例135眼，男64例64眼，女71例71眼，平均年齡25.33±2.89歲。對照組、亞臨床圓錐角膜組受檢者性別構成比、年齡，差異均無統計學意義(t=1.684，P=0.094；χ2=4.443，P=0.505)。

2.2兩組患者Pentacam各參數比較亞臨床圓錐角膜組TCT、ARTmax均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，I-S值、最薄點后表面高度、最佳擬合球體的最大后表面高度、最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度、AAI、DCT、PPIavg、Belin D值均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 亞臨床圓錐角膜組及對照組各項參數的比較

2.3各項參數ROC曲線分析對比Cut off值、敏感度及特異度對亞臨床圓錐角膜組和對照組具有統計學差異的10項參數作ROC曲線分析，找出診斷亞臨床圓錐角膜的敏感指標。具有最高鑒別能力的參數為Belin D值、I-S值、PPIavg、AAI和最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度(曲線下面積AUC≥0.9)，見表2，圖1。

表2 Pentacam測量亞臨床圓錐角膜組的曲線下面積、cut off值及其敏感性和特異性

圖1 Pentacam測量參數診斷亞臨床圓錐角膜ROC曲線。

2.4對照組中不同角膜直徑組間Pentacam各參數比較對照組中，不同角膜直徑組間角膜后表面曲率相關參數Kf、Ks、Km均有統計學意義(P<0.001)，I-S值無統計學意義(P>0.05)。后表面高度相關參數最薄點后表面高度、最佳擬合球體的最大后表面高度有差異(P<0.05)，最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度、AAI無明顯差異(P>0.05)。角膜厚度相關參數TCT、CCT、DCT在組間差異均無統計學意義(P>0.05)，PPIavg、ARTmax在組間差異均有統計學意義(P<0.05)。Belin D值組間差異均有統計學意義(P<0.001)，見表3。

表3 對照組不同角膜直徑組間各參數比較

2.5對照組角膜直徑與Pentacam其他參數的相關性分析對照組中角膜后表面曲率參數Kf、Ks、Km與角膜直徑均呈正相關(r=0.685、0.565、0.636，均P<0.001)，I-S值與角膜直徑無相關性(r=-0.157，P=0.108)。后表面高度參數最薄點后表面高度、最佳擬合球體的最大后表面高度與角膜直徑均呈負相關(r=-0.315、-0.373，P=0.008、0.02)，最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度、AAI與角膜直徑均無相關性(r=-0.186、-0.111，P=0.125、0.361)。角膜厚度參數TCT、CCT、DCT與角膜直徑均無相關性(r=0.098、0.102、0.008，P=0.462、0.443、0.951)，PPIavg與角膜直徑呈負相關(r=-0.335,P=0.009)，ARTmax與角膜直徑呈正相關(r=0.299,P=0.022)。Belin D值與角膜直徑呈負相關(r=-0.453,P<0.001)，見圖2。

圖2 對照組Pentacam其他參數與角膜直徑相關性分析。

3 討論

早期圓錐角膜矯正視力正常，裂隙燈下無明顯表現，其診斷是臨床工作中的難點。目前早期圓錐角膜診斷的技術包括角膜地形圖、角膜共聚焦顯微鏡、角膜生物力學測量和基因檢測等[10-11]。Pentacam系統被廣泛應用于臨床，它不僅能提供角膜前后表面曲率、高度、厚度等數據，還能基于測量結果，對角膜前后表面地形進行分級，其內置的BAD分析程序可對所測角膜與“正常”角膜數據進行總體偏差評估，適用于早期圓錐角膜的篩查[12]。但Pentacam系統的檢測結果受多種因素的影響，既往研究發現，多個參數與角膜直徑密切相關[6]。小角膜中央角膜的直徑范圍偏小，在與最佳擬合球體(BFS)進行比較時，其周邊部分可能也被納入分析范圍，從而出現假陽性。因此，尋找對早期圓錐角膜診斷敏感度較高，且與角膜直徑相關性較低的參數是目前亟待解決的問題。

本研究對比分析了角膜后表面曲率相關參數，發現Kf、Ks、Km均與角膜直徑均呈較強的正相關，角膜后表面曲率為負值，該結果提示角膜直徑越小，后表面越為陡峭。I-S值反映了角膜后表面上下方不對稱變形的程度，對亞臨床圓錐角膜的診斷界值及敏感度和特異度分別為0.23D、95.6%、86.2%。杜顯麗等[13]研究結果表明Pentacam后角膜后表面5mm I-S值最敏感，其次為角膜后表面高度值，這與我們的研究結果相一致。此外，本研究還發現I-S值與角膜直徑相關性較低，因此可以將I-S值作為早期圓錐角膜的重要診斷指標之一。

角膜后表面抬高是圓錐角膜早期最先發生的地形變化之一，Pentacam系統中角膜后表面高度數據取決于使用的參考面，包括固定的8mm BFS和BFTE等。由于角膜表面是可變的非球面和復曲面，因此BFTE能更準確地模擬實際的角膜形狀，兼顧兩條子午線之間的曲率差異，減少光學誤差引起的表面變化，凸顯局部高度變化和異常擴張[14]。本研究發現最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度在后表面高度參數中對于診斷早期圓錐角膜敏感性最高。此外，研究還發現最佳擬合球體的最大后表面高度與角膜直徑呈負相關，而最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度與角膜直徑相關性低。與本研究結果類似，Kovacs等[15]通過多元回歸分析得出，角膜曲率影響BFS參考面后表面高度值的計算，但對復曲面橢球面無明顯影響，復曲面橢球面具有更好的擬合精度。AAI用于量化角膜后表面的非球面不對稱性，最近被證明對早期圓錐角膜具有高度鑒別力[16-17]。本研究結果顯示，AAI對于區分早期圓錐角膜的診斷界值及敏感度和特異度分別為22μm、93.2%、87.6%，且與角膜直徑無顯著相關性。因此，本研究認為最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度和AAI是診斷不同角膜直徑的早期圓錐角膜的重要指標。

角膜厚度是屈光手術術前圓錐角膜篩查的重要指標，本研究結果顯示TCT、CCT、DCT均與角膜直徑無明顯相關性。其中DCT對早期圓錐角膜診斷準確性最高，與潘珊珊等[18]、Cui等[19]研究結果相一致。角膜厚度進展參數代表了角膜厚度從最薄點到周邊的變化率[20]。其中，ARTmax與角膜直徑呈正相關，PPIavg與角膜直徑呈負相關。由于小角膜最薄點到周邊之間的距離更短，在相同距離內角膜厚度的變化量更大，因此角膜厚度進展參數相對較高。由此可見，角膜直徑主要影響全角膜厚度變化率，而不影響角膜中央厚度及最薄點厚度。Belin D值在本研究納入的所有參數中AUC值最大，cut off值為1.33，但由于角膜厚度進展值在Belin D值計算中占較大比重，因此Belin D值也與角膜直徑具有顯著相關性，相關系數明顯高于其他敏感指標。Belin D值作為Pentacam的綜合指標，受到臨床工作者的很大關注。因此，將角膜直徑大小作為附加變量納入BAD的計算中，分析角膜直徑在其中的權重，這是臨床醫生亟待解決的問題。

綜上所述，I-S值、AAI、最佳擬合復曲面橢圓體的最大后表面高度能全面評估病程中角膜后表面曲率、不對稱性及高度變化，受角膜直徑的影響較小，可作為早期圓錐角膜診斷的重要指標。此外，DCT雖AUC值略低于上述三項指標，但同樣與角膜直徑相關性低，可提示角膜厚度變化，也可以納入輔助臨床診斷指標。因此，臨床醫師屈光手術術前篩查可疑圓錐角膜患者時，對角膜直徑過小或過大，BAD值提示異常的患者，可結合以上參數綜合評估。此外，針對角膜直徑不同患者，開發人工智能數據庫，設置個性化分析范圍，提高Pentacam系統對早期圓錐角膜診斷的敏感度與特異度，是未來深入研究的方向。