脈絡膜血流灌注與兒童近視的相關性研究進展

馬潤庭，周煉紅

0 引言

近視是發病率最高的屈光不正。到21世紀中葉，約50%世界人口可能發生近視，其中10%發展為高度近視[1]。我國近視情況嚴峻，中小學生群體總體近視率已達到52.7%[2]，成為威脅青少年兒童視覺健康的首要因素。中低度近視也可能導致眼底病理改變并造成不可逆損害[3]。目前已知環境與遺傳是導致近視的兩大因素[4]，但近視的成因至今未明。

近視的發生發展與視覺信號密切相關。以往研究初步闡明了近距離工作、戶外活動時間不足等在近視發生中的重要性[5]。持續的遠視離焦和缺乏光照均是近視的促進因素[6-7]，提示在青少年兒童屈光發育過程中，異常的視覺輸入(visual input)會影響視覺信號通路，進而誘導眼屈光微觀結構的被動改變。既往研究多僅關注眼軸等指標的變化，近年研究發現近視相關的脈絡膜厚度(choroidal thickness，ChT)變薄程度與屈光不正的程度顯著相關，近視眼ChT明顯較薄[8]。此外，施加不同形式的離焦后ChT可在短時間內增厚或變薄，近視離焦的狀態抑制近視的發展[9]。盡管已知較厚的ChT是近視的保護性因素，但其調節機制并不完全清楚。近年研究認為脈絡膜作為一種高度血管化的組織其厚度主要由脈絡膜血流灌注(choroidal blood perfusion，ChBP)決定。新的觀點認為在缺氧條件下鞏膜基質重塑削弱了鞏膜原有的穩定結構特性[10]。因此，ChBP下降可能導致鞏膜缺氧缺血并最終誘導軸性近視的發展。本文從脈絡膜的角度綜述其與兒童近視發生的相關性。

1 正視化發育與脈絡膜

1.1兒童正視化主動過程正視化(emmetropization)定義為人眼發育過程中，眼屈光狀態完善化的各因子相互協調配合機能，使總屈光狀態成為“正視”傾向。當兒童的正視化不能在精準的范圍和時間內實現各屈光組分的匹配，則會發生屈光不正。目前認為，遺傳、環境因素和視覺均可影響正視化，該過程分為主動與被動兩部分[11]。視覺輸入指導正視化的發育，是正視化的主動成分，而眼組織的微觀結構變化被視為被動過程。

視覺輸入進入視覺體系后眼球和大腦可對信息進行反饋與解讀，隨后指導眼球結構的被動調控。Wallman等[12]早期在動物實驗中證明形覺剝奪可導致眼軸增長與近視形成，這被認為可能干擾了正常光覺。此外，微小程度的離焦也敏感地導致眼球結構改變，這可能影響了形覺[13]。近視離焦(成像于視網膜前)可延緩近視進展，減緩眼軸增長。遠視離焦(成像于視網膜后)則會加快近視進展，加速眼軸增長。長期研究證實包括角膜塑形鏡等有效的近視防治措施均在一定程度上得益于近視離焦的形成[14]。然而，眼球在感受到離焦信號后產生結構性改變的原因尚不清楚。同時，眼球是通過何種信息和方式感受上述光學離焦的存在也并不完全知曉。既往包括調節、色差、晝夜節律、散光和高階單色像差等因素均已有相關研究[15]，但仍然不完全清楚其機制。總之，當正常的視覺輸入被遠視離焦的出現干擾時，眼球可能為了適應異常的視覺體驗而發生微觀上的結構改變，如脈絡膜的厚度改變，而脈絡膜的長期變薄則可能與近視發生的結局密切相關。

1.2脈絡膜的厚度改變在兒童屈光發育過程中，屈光狀態隨著屈光結構的不斷匹配最終達到正視。該過程具體體現為，隨著兒童年齡的增加眼軸逐漸增長，晶狀體厚度變薄，角膜由陡峭變平[16]。由于眼軸增長是近視眼最重要的結構改變，因此脈絡膜的狀態在過去并未受到特別多的關注。脈絡膜在結構上大致分為大中血管層、毛細血管層與Bruch膜。脈絡膜在生理上具有一定范圍的可調節性，ChT受日夜節律的改變可呈現小范圍波動[17]。正常生長發育過程中，若沒有明顯的屈光不正，非近視兒童ChT隨身高發育逐漸增厚[18]。但動物研究發現，與遠視眼或正視眼相比，近視豚鼠脈絡膜更薄[9]，且ChT的變薄程度與近視眼屈光不正程度顯著相關[19]。Nickla等[20]研究發現，正常小雞脈絡膜較薄的眼睛比脈絡膜較厚的眼睛生長得更快。與動物研究類似，近視兒童ChT隨年齡和眼軸增長顯著減少，眼軸與ChT呈負相關[21-22]。同時，研究發現眼軸增長迅速的兒童ChT低于非近視兒童[23]。與成人相比，兒童青少年脈絡膜變薄往往對應著更高的屈光不正[24]，提示脈絡膜對近視的影響效力對于兒童而言更大。此外，研究認為近視眼視網膜變薄之前即可發現ChT變薄[24]。

近視程度與ChT呈負相關在一定層面上反應了脈絡膜與視覺狀態及屈光發育的相關性。事實上脈絡膜的動態性改變是一種重要的代償。ChT改變是為了滿足視網膜的重新定位以獲得清晰焦點。Howlett等[9]在動物實驗中將正透鏡與負透鏡置于眼前，人為阻止視網膜獲得清晰的視覺輸入，發現近視離焦使ChT增加，遠視離焦使ChT減少，去除透鏡后ChT往原先的方向恢復。針對小雞的動物實驗發現短暫的離焦可以使其ChT在短時間內快速變化高達100μm[25]。對于兒童屈光發育過程而言，無論是長時間近距離用眼所致的調節痙攣還是缺乏戶外遠眺與光照，均會導致眼球長期接受成像于視網膜之后的視覺刺激。因此，脈絡膜變薄的意義在于使視網膜向后移動接受更清晰的物象。長期異常視覺信息導致ChT持續變薄和鞏膜后極部增長，即正視化的穩態破壞并導致近視形成[26]。

2 缺氧導致鞏膜重塑

2.1近視眼的鞏膜特性近視眼最重要的特點即為眼軸增長，其原因是鞏膜變薄與微觀結構改變。鞏膜是眼球壁的最外層組織，主要由膠原纖維和成纖維細胞等成分構成。Ⅰ型膠原占所有膠原蛋白的絕大多數，是鞏膜韌性的結構基礎，Ⅴ型膠原維持膠原纖維的均勻大小與規整。膠原的比例、厚度和生物學特性改變直接影響眼球形態及眼軸長度[27]。鞏膜發育約10歲時定型，鞏膜的超微結構達到相對成熟，但在個體的一生中鞏膜細胞外基質的重塑是生理動態的。近視的發生伴隨鞏膜基質膠原減少，基質細胞比例失調使鞏膜失去原有的韌性與厚度。因此，準確調節鞏膜細胞外基質以控制眼球生長是實現正視化的重要環節[28-29]。

2.2缺氧導致鞏膜基質重塑缺氧可能是上述近視眼鞏膜微觀結構改變的原因之一。Wu等[10]觀察到形覺剝奪誘導的近視小鼠鞏膜基質細胞比例發生改變，負責分泌Ⅰ型膠原的成纖維細胞轉分化為無分泌的肌成纖維細胞，鞏膜膠原組分流失，該過程伴隨著鞏膜內缺氧誘導因子1(hypoxia-inducing factor，HIF-1α)的升高，且其在形覺剝奪消除后則恢復正常。為了進一步確定是缺氧誘導了這種基質重塑，該研究將人鞏膜成纖維細胞暴露于低氧環境下后發現α-SMA(肌成纖維細胞標志物)與HIF-1α的表達升高，而COL1A1(成纖維細胞標志物)表達顯著下降。Zhao等[30]通過基因測序和蛋白互作網絡分析發現，鞏膜HIF-1α是近視發生發展過程中遺傳和環境相互作用的關鍵調節因子，通過沉默鞏膜缺氧相關蛋白互作網絡中的關鍵節點基因可以抑制成纖維細胞數量減少和膠原分泌不足。

簡言之，近視眼鞏膜因為缺氧導致鞏膜成纖維細胞HIF-1α表達增加，轉化為肌成纖維細胞，鞏膜基質重塑使眼球外壁變弱并失去彈性和韌性。為了解釋鞏膜機制的重塑，需要探究缺氧的來源，作為主要供血來源的脈絡膜是否和鞏膜缺氧有關成為了研究的關鍵。

3 血流灌注減少導致脈絡膜變薄與鞏膜缺氧

3.1近視眼供血下降一般而言，血壓、體位、環境與海拔、藥物等會改變眼血流，但眼球的供血是相對穩定的[31]。然而多項研究顯示，近視眼脈絡膜血液的供應呈現不同程度減少。Shih等[32]通過激光多普勒測速儀檢測發現，小雞在形覺剝奪形成近視后脈絡膜血流下降。Yang等[33]利用血流分析儀評估近視人群的搏動性眼血流和搏動體積等指標發現，近視患者伴隨著脈絡膜供血減少，認為這可能與血管變窄和血管壁變硬有關。另有研究通過血管造影發現，近視患者表現出顯著的脈絡膜血流充盈延遲[34]。因此，脈絡膜血流的循環與充盈能力下降也是近視眼的一大特征。由于鞏膜深層幾乎無血管，而緊貼鞏膜的脈絡膜是鞏膜提供營養的重要來源，因此近視眼鞏膜缺氧的原因指向了脈絡膜的供血減少。

3.2血流灌注決定脈絡膜厚度脈絡膜是高度血管化的組織，由于近視眼普遍同時表現出脈絡膜變薄與血流灌注的下降，故二者之間可能存在正相關。研究發現，形覺剝奪小雞的脈絡膜血流減少，脈絡膜毛細血管網密度減少，失去規則的葉狀血管分布形態[35]。與毛細血管一樣，近視人群中、大血管層也出現明顯的變薄或萎縮，其中高度近視十分明顯[36]。隨著光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)等技術的發展，脈絡膜血流得到了更清晰的可視化。Zhang等[37]利用OCTA評估形覺剝奪近視小鼠的ChT與ChBP的變化，發現二者均在近視發展期間顯著降低，并在撤去形覺剝奪后逐漸恢復。同時，將小鼠的顳側睫狀動脈截斷后，顳側而非鼻側ChT與ChBP較基線顯著減少。與此類似，有研究發現直接全身應用血管擴張藥物西地那非后，受試者ChT與ChBP提高[38]。另有動物實驗發現，注射血管擴張藥物哌唑嗪不僅可以促進形覺剝奪小鼠ChT與ChBP提高，還可以有效減輕鞏膜的缺氧程度，顯著減緩近視發展[39]，以上證據表明ChT的變化與ChBP呈正相關，ChBP的變化可能是ChT變化的主要原因，增加脈絡膜的供血供氧或可阻礙鞏膜基質重塑與軸性近視的發展。

3.3脈絡膜血流灌注評估方法臨床上評估眼血流的方法眾多，包括有創和無創技術，但尚缺乏一種完全準確的測量方法[40]。目前使用最普遍的是光學相干斷層掃描技術(optical coherence tomography，OCT)與OCTA技術，可以快速非侵入性地觀察并量化視網膜和脈絡膜供血情況。利用OCT與OCTA圖像可以計算脈絡膜血管指數(choroidal vascularity index，CVI)[41]、脈絡膜毛細血管密度[42]、中心凹無灌注區(foveal avascular zone，FAZ)面積[43]，或利用數據處理軟件直接計算感興趣區域中產生運動的像素點總數，即通過探測并量化流動的血細胞[39]直接或間接反應脈絡膜血流。此外，有研究認為脈絡膜血管的形態，如分枝數量、血管壁厚度等也可能與血流灌注有關[44]。但由于沒有統一測量標準且設備之間功能存在差異，目前評估脈絡膜血流的方法不盡相同。

4 小結與展望

眼軸變長是近視眼的最終效應，如果僅關注眼軸和屈光度數等結果指標并不能把握近視的發生傾向和發展趨勢，觀察脈絡膜血流灌注變化對近視防控或有潛在的預測價值[45]。雖然有觀點認為脈絡膜的厚度變薄可能是眼軸增長的牽拉作用，但目前的研究成果并不能較好地解釋二者的因果關系。此外，有研究認為脈絡膜增厚不一定僅與增加血流灌注有關，較厚的脈絡膜作為生長因子擴散的屏障或鞏膜的機械緩沖也可能在抑制近視的機制中發揮作用[46]。眼球90%的血液供應都在脈絡膜，且70%血流在脈絡膜毛細血管層，從供血角度和缺氧理論的角度思考，現有研究提示至少在部分程度上脈絡膜血流變化的主動機制影響了后方的鞏膜重塑，脈絡膜則是連接視網膜視覺信號與鞏膜的重要中介。因此，目前認為ChBP導致的ChT快速變化在從視網膜到鞏膜的信號傳遞中形成了聯系，ChT的變化可以調節更長期的鞏膜變化[46]。對于兒童青少年近視患者，如果能通過無創手段快速獲得脈絡膜血流相關數據并作為快速預測指標，將為近視提供完全新的防治思路。