慢性阻塞性肺疾病對晚期非小細胞肺癌患者預后的影響

郝云霞 李鵬龍 辛林澤 許耀

肺癌(lung cancer,LC)是世界上最常見的癌癥,也是癌癥相關死亡的主要原因,其中非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者約占85%［1］,盡管各種靶向治療、免疫治療和放射技術的有效應用為改善NSCLC 患者預后帶來了希望,但5 年生存率僅為10%～20%［2］。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以肺部氣流持續阻塞為特征的肺部疾病,其發病率和死亡率逐年上升。COPD 和LC 在病因學上有相同的危險因素,如吸煙、男性、遺傳易感性、職業和環境因素等。COPD被認為是NSCLC 患者重要的共病之一,患病率高達50%～70%［3］,COPD 是NSCLC 發生的重要危險因素,NSCLC 也是COPD 患者死亡的重要原因,盡管COPD和NSCLC 之間的關聯已被廣泛認識,但COPD 對NSCLC 患者預后的影響結果并不一致［4-6］。NSCLC 患者在初診時大多已是晚期,其預后不令人滿意,在進一步研究影響晚期NSCLC 預后相關因素方面仍存在巨大挑戰。本研究旨在分析COPD 對晚期NSCLC 患者預后生存的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2012 年1 月～2016 年12 月在本院確診并可疑合并COPD 的非手術晚期NSCLC 患者98 例,其中男62 例,女36 例；年齡53～74 歲,平均年 齡(63.4±4.7) 歲；化療前IASLC 分期：ⅢB 期21 例,Ⅳ期77 例；化療前NT-proBNP>606.0 ng/L 49 例,≤606.0 ng/L 49 例。根據住院期間肺功能檢查結果分為非COPD 組(57 例)和COPD 組(41 例)。納入標準：①均經病理確診為腺癌或鱗癌；②依據IASLC 的分期標準［7］為ⅢB 期和Ⅳ期；③接受過6 個周期化療；④化療前行NT-proBNP 檢測。排除標準：①支氣管哮喘；②間質性肺?。虎蹏乐氐男呐K疾病、肝腎功能不全、自身免疫性疾病及其他終末期疾??；④其他原發腫瘤。本研究經醫院倫理委員會批準(LY2021002)。

1.2臨床和人口統計學特征數據 通過電子病歷系統詳細采集患者首次化療前的人口統計學數據、實驗室數據(包括生化指標、NT-proBNP、腫瘤標志物),吸煙狀況、COPD、高血壓、糖尿病、冠心病病史,以及治療期間放療及靶向治療情況?；颊呓?2 h,次日清晨采靜脈血。LDL-C、HDL-C、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐等生化指標采用酶法測定。NT-proBNP 采用熒光免疫法測定。CEA、NSE 和Cyfra21-1 采用化學發光免疫法檢測。實驗室指標由羅氏Cobas6000 全自動分析儀完成。

1.3COPD 診斷標準 符合《慢性阻塞性肺疾病診斷標準》中診斷的必備條件［8］,肺功能檢查采用MasterScreen Body 肺功能測試系統(德國耶格)進行檢測,項目包括第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC 等。支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%可確定為不完全可逆性氣流受限,則診斷為COPD。

1.4隨訪資料收集 通過查閱住院和門診病歷系統及電話隨訪等方式明確研究對象的生存狀況,觀察終點為死亡。生存期是指確診日期至觀察終點日期之間的時間,以月為單位。隨訪截止時間至2021年12月31日。

1.5統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,采用Log-Rank 檢驗；采用Cox 回歸分析影響晚期NSCLC 患者生存預后的危險因素。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者臨床資料比較 COPD 組男性、吸煙占比及NT-proBNP 水平高于非COPD 組,差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組年齡、BMI、病理類型、臨床分期、胸腔積液、放療、靶向治療、CEA、NSE、Cyfra21-1、HDL-C、LDL-C、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐、血尿酸、收縮壓比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較［ ,n(%)］

表1 兩組患者臨床資料比較［ ,n(%)］

注：與非COPD 組比較,aP<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2不同因素影響下晚期NSCLC 患者的生存預后分析 98 例晚期NSCLC 患者隨訪期間有7 例存活,5 年生存率為7.14%(7/98)。其中COPD 組存活2 例,5 年生存率為4.88%(2/41)；非COPD 組存活5 例,5 年生存率為8.77%(5/57)。兩組5 年生存率比較差異無統計學意義(χ2=0.545,P=0.460>0.05)。Kaplan-Meier 生存曲線分析結果顯示：IASLC 分期Ⅳ期、男性、合并COPD 以及NT-proBNP>606.0 ng/L 患者的生存時間短于IASLC 分期Ⅲ期、女性、不合并COPD 及NT-proBNP≤606.0 ng/L 患者,差異具有統計學意義(χ2=13.978、4.963、6.716、4.684,P=0.000、0.026、0.010、0.030<0.05)。見圖1～4。

圖1 不同IASLC 分期患者的生存曲線

2.3影響晚期NSCLC 患者生存情況的Cox 回歸分析以患者生存情況作為因變量(生存=0,死亡=1),將年齡、吸煙、BMI、HDL-C、LDL-C、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血肌酐、收縮壓、CEA、NSE、Cyfra21-1、NT-proBNP、病理類型、臨床分期、放療、靶向治療、合并胸腔積液和COPD 等因素作為自變量納入單因素Cox 回歸分析,篩選出P<0.20 的變量(性別、吸煙、臨床分期、NT-proBNP、合并胸腔積液和COPD)進一步進行多因素Cox 回歸分析,結果顯示,男性、腺癌、臨床分期Ⅳ期以及合并COPD 是影響晚期NSCLC 患者生存預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響晚期NSCLC 患者生存情況的Cox 回歸分析

圖2 不同性別患者的生存曲線

圖3 是否合并COPD 患者的生存曲線

圖4 不同NT-proBNP 水平患者的生存曲線

3 討論

腫瘤分期、病理類型與患者預后密切相關,本研究Kaplan-Meier 生存曲線顯示Ⅳ期患者生存率明顯低于ⅢB 期患者,多因素Cox 回歸分析顯示臨床分期是晚期NSCLC 患者預后的獨立危險因素。研究中雖然腺癌和鱗癌兩者生存曲線無明顯差異,但多因素Cox 回歸分析顯示腺癌患者5 年內死亡風險是鱗癌患者1.758倍。有研究顯示在調整吸煙這一潛在的最主要混雜因素后,性別是NSCLC 患者預后的獨立影響因素,女性NSCLC 患者的預后優勢主要是由于吸煙狀況在性別中分布不均所致［9］。本研究多因素Cox 回歸分析也顯示在校正吸煙這一因素后,男性是晚期NSCLC 患者預后的獨立危險因素。

隨著老齡化程度加劇,COPD 患病率越來越高,疾病本身給患者帶來沉重負擔。作為NSCLC 共存疾病之一,有研究顯示合并COPD 會影響NSCLC 患者的預后,降低總生存率［10］,國內也有研究提示針對LC 合并COPD 時的積極治療可有效改善患者的肺功能及臨床癥狀,提高患者的生活質量［11］。本研究Kaplan-Meier生存曲線分析顯示晚期NSCLC 患者合并COPD 時生存期縮短,且多因素Cox 回歸分析顯示合并COPD 是晚期NSCLC 患者預后的獨立危險因素。早有研究顯示NT-proBNP 對心力衰竭(HF)診斷具有很高的敏感性和特異性,其增高水平與病情嚴重程度密切相關,是HF患者預后的獨立預測因子［12］。本研究Kaplan-Meier生存曲線分析顯示較高NT-proBNP 水平的晚期NSCLC患者死亡風險增加,但其并非是影響預后的獨立危險因素,這并不與其他研究結果矛盾［5］,其研究中考慮到NT-proBNP 在患者預后方面等預測效能,取患者化療期間最高值進行分組及預后分析,而本研究中NTproBNP 水平為化療前的結果,并非最高值,這可能會削弱其在評價患者預后中的預測價值,但是這在一定程度上降低了選擇偏倚和時間偏倚對預后的影響。

隨著COPD 嚴重程度加重,缺氧、肺血管持續收縮、氧化應激、內皮功能障礙等因素可誘導肺血管增生和重塑,促進肺動脈高壓形成,影響患者心肺功能及預后［13］；與穩定期相比,COPD 加重期或發生肺心病和左室收縮功能障礙時BNP 水平會升高,可以預測早期的不良后果［14］。本研究中COPD 組NT-proBNP 水平高于非COPD 組,隨著COPD 病情進展,可能會通過促進NSCLC 患者心功能惡化進展而進一步影響患者預后。本研究還提示患者合并胸腔積液時預后可能更差,但并非獨立預測因子。胸腔積液本身與LC 相關,也與患者的心功能狀態有關,這種共病之間的交互作用可能會削弱胸腔積液本身對預后的預測價值。

隨著分子靶向治療、免疫治療及放療技術的不斷進展,將NSCLC 的治療帶入了一個更精準的時代,提高了患者的生存率,延長患者的生存時間［15-20］。但本研究未能顯示放療和靶向治療在提高患者生存率方面的益處,可能與并非所有患者接受了規范的放療或靶向治療有關,而且本研究為回顧性研究,入選對象較局限,研究本身的選擇偏倚問題可能會對預后評價造成影響?；仡欃Y料時發現對于合并COPD 患者,很大程度上并沒有采取規范的治療措施,不難想象COPD 的進展可能會對患者造成不利的結局。本研究同樣存在以往研究中如共病記錄不詳盡等不足之處,很難排除共病因素對預后的影響［5］,研究結論的適用性還有待于前瞻性研究去證實。

綜上所述,晚期NSCLC 患者預后受多種因素影響,其治療要遵循個體化原則,應重視共病因素與其之間的相互作用,通過優化治療方案,以減少共病因素對預后的不利影響。對于合并COPD 患者,要適時評估患者的心肺功能狀態,結合?？漆t師意見及時調整治療策略,這對延緩病情進展、改善預后具有一定意義。