養陰活血類中藥復方治療放射性肺炎的Meta分析*

馬思遙，任延毅，王雪冰，王沈玉

中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院，遼寧 沈陽 110042

放射性肺炎是一種非感染性肺部炎性病變，是胸部放療患者的常見并發癥，是肺組織受到放療損傷發生充血、水腫及炎癥細胞浸潤的動態過程，嚴重者可發生廣泛的肺纖維化，導致肺功能不可逆損害［1］。

盡管適形放療等技術一定程度上能減少照射對正常肺組織的損傷范圍，但被照射肺野的組織損傷仍不可避免。現代醫學在放射性肺炎的急性期多采用激素聯合抗生素治療，對放射性肺炎有一定控制作用。近些年中醫在該領域的研究日漸增多，多將其歸為“肺痿”“肺痹”范疇。《金匱要略》中提到：“痿者萎也……為津灼而肺焦也”，屬本虛標實，為熱邪灼肺，肺失濡潤，乃至肺葉焦枯，氣機不暢，治節不行，百脈受阻，瘀血痹阻等導致［2-3］。治療主要以清熱、養陰、益氣、活血等為主，組方各具特色，研究結果亦不盡相同［4-5］。現針對該類中藥復方的隨機對照試驗進行系統評價，以期為臨床急性放射性肺炎的防治提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 研究文獻類型及語種公開發表的臨床隨機對照研究，文獻語種為英語及中文。

1.2 文獻研究對象1）經病理學或細胞學確診為惡性腫瘤患者，既往接受過放射線治療者，符合急性放射性肺炎診斷標準（一般在照射后1～6個月發病；以咳嗽，胸悶，胸痛，呼吸困難和發熱等癥狀為主要特征；X線胸片顯示受照射肺野出現網狀、邊緣不整齊的模糊狀陰影；輕者無明顯異常，重者呼吸音降低，出現干濕啰音）。2）年齡20歲以上；3）中醫辨證后需給予養陰活血類中藥治療者。4）Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥10個月。5）各研究組間均衡性好，性別、年齡、分期、病理類型均具有可比性。6）放療前無感染。7）符合倫理要求，簽署知情同意書。

1.3 排除標準1）既往有放射性肺炎，或合并其他肺部疾病者；2）成分不明的自擬制劑；3）中藥注射液，單方制劑；4）重復發表的文獻；5）未包含上述主要結局指標的文獻。

1.4 干預措施

1.4.1 對照組 單純西藥治療，包括激素聯合或不聯合抗生素及一般對癥治療（如吸氧、止咳化痰平喘等）。

1.4.2 觀察組 在對照組治療的基礎上聯合養陰活血中藥復方湯劑。在放射性肺炎出現后立即開始應用，療程為1～12周。

1.5 結局指標需包含至少1項以下結局指標：總有效率、影像學改善情況、細胞因子變化情況、肺功能改善情況。

1.5.1 臨床療效 參照《疾病臨床診斷和療效標準》［6］。癥狀完全緩解（CR）：咳痰、喘、咯血、呼吸困難等癥狀完全消失，并持續4周以上；部分緩解（PR）：癥狀大部分緩解，并持續4周以上；未緩解（NR）：癥狀未明顯緩解，并持續4周以上。

總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%

1.5.2 影像學療效判定標準 參照國際抗癌聯盟（UICC）放射性肺炎療效判斷標準［7］，治愈（CR）：X線或CT檢查恢復正常，穩定4周以上；好轉（PR）：X線絮狀陰影減少50%以上，穩定4周以上；未愈（NC）：肺部陰影無吸收或出現廣泛纖維化改變，甚至出現呼吸衰竭而死亡。

總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%

1.5.3 細胞因子檢測 檢測治療前后患者血漿白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平。

1.5.4 肺功能 用肺功能儀測定患者治療前后肺通氣功能，包括肺活量VC（L）及第一秒用力肺活量/潮氣量比值(first second forced vital capacity/tidal volume，FEV1/FVC)。

1.6 檢索策略檢索PubMed、Embase、Medline、中國期刊全文數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(Vip Chinese Science and Technology Journal Database，VIP)及萬方數據庫（WanFangData）等常用的中、英文數據庫，檢索時間為從建庫至2020年5月1日，且追溯納入文獻的參考文獻，保證文獻的查全率。采用主題詞與自由詞聯合檢索方式，根據不同的數據庫檢索形式對檢索策略進行相應調整。中文檢索式：放射性肺炎or放射性肺損傷or放射性肺疾病or放射性肺纖維化and中醫or中藥or中西醫；英文檢索式：radiation pneumonitis、radiation lung injury、radiation lung disease、radiation pulmonary fibrosis、traditional Chinese medicine、Chinese herbal(” Drugs，Chinese Herbal” [Mesh])OR(” Medicine，Chinese Traditional” [Mesh])OR(Chinese Herbal Drugs[Title/Abstract])OR(Chinese Plant Extracts [Title/Abstract]) OR (Traditional Chinese Medicine[Title/Abstract]) OR (Chinese Traditional Medicine [Title/Abstract]) AND (” Radiation Pneumonitis” [Mesh]) OR (” Radiation Pneumonia” [Title/Abstract]) OR (” Radiation Fibrosis” [Title/Abstract]) OR(” radiation lung injury” [Title/Abstract])AND (” Radiation Pneumonitis” [Mesh]).

1.7 資料提取由2名研究者按照納入、排除標準及結局指標提取信息：包括研究者姓名、發表年份、樣本量、納入研究患者的性別、年齡、試驗組與對照組的干預措施及用藥療程。主要考察總有效率、影像學改善情況、細胞因子變化情況、肺功能改善情況等4項結局指標。

1.8 方法學質量評價由2名研究者依據偏倚風險評估工具（Cochrane系統評價員手冊）［8］對納入的研究進行方法學質量評價，遇到分歧時通過討論或由第3名研究者協助裁定。風險偏倚評估包括：是否采用了充分的隨機方法；是否采用適當的方法保證分配隱藏；是否采用盲法；結果數據是否完整；有無選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。

1.9 統計學方法采用Stata 12.0 進行統計學分析，應用Review Manager 5.3評價文獻質量。對于連續性變量以風險比（risk Ratio，RR）表示。二分類變量以均值（Mean Difference，MD）表示。采用I2檢驗確定研究間是否具有異質性；如各研究結果間異質性較大（I2＞50%），則采用隨機效應模型進行分析；如各研究結果間異質性較小（I2≤50%），則采用固定效應模型進行分析。

由于原始文獻中只給出基線和終點均值與標準差，因此引用Cochrane系統評價員手冊［9］中的統計學公式對文獻中的基線及終點求差值，得到治療前后差值的平均值及標準差。公式如下：

敏感性分析為依次排除單個文獻后重新進行Meta分析，觀察合并效應是否改變。對于納入數量較多的研究（10項以上）結果，采用“漏斗圖”分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果最初檢索了相關文獻1343篇，閱讀摘要后排除重復、動物實驗、個案報道、綜述和明顯無關的研究，提取文獻236篇。閱讀全文，根據納入、排除標準及結局指標，最終納入符合標準的文獻40篇。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的文獻基本特征

2.2 方法學質量納入的研究的文獻中10篇文獻使用隨機數字表法［19，21，23，26，31、33-34、36，40，42］，1篇使用抽簽［12］，1篇使用奇偶數法［47］；1篇文獻未采用盲法［27］，但無法判斷是否對結局產生影響，其余研究均未提及是否施盲。全部研究均報道完整，不存在缺失數據。未明確是否存在選擇偏倚或其他偏倚風險。偏倚風險評價結果見圖1。

圖1 偏倚風險評價

2.3 主要結局指標分析

2.3.1 總有效率 共有34篇（n=2162例）文獻報道了總有效率，其異質性風險較小（P=0.05，I2=31%），故采用固定效應模型進行分析。結果表明觀察組即西藥聯合養陰活血類中藥復方治療放射性肺炎的療效優于單獨應用西藥（P＜0.01，RR=1.32，95%CI［1.26，1.38］）。見圖2。

圖2 總有效率森林圖

2.3.2 影像學改善情況 共有12篇文獻報道了影像學改善情況，剔除3篇文獻檢查方法或療效判定方法不一致的研究后，9篇文獻（n=526例）采用了X線檢查作為療效判定標準，異質性風險較小（P=0.07，I2=45%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示觀察組治療后影像學改善優于對照組（P＜0.01，SMD=1.12，95%CI［1.01，1.25］）。見圖3。

圖3 影像學（X線）改善情況森林圖

2.3.3 細胞因子變化情況 5篇文獻（n=378例）報道了養陰活血中西醫聯合組治療前后血漿IL-6水平變化情況，其異質性風險較小（P=0.38，I2=4%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示觀察組IL-6變化較對照組更明顯（P＜0.01，SMD=-0.96，95%CI［-1.18，-0.75］）。6篇文獻（n=498例）報道了TNF-α水平變化情況，7篇文獻（n=559例）報道了血漿TGF-β水平變化情況，均顯示異質性風險較高，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示觀察組血漿TNF-α下降程度與對照組比較差異無統計學意義（P＜0.01，SMD=-1.47，95%CI［-1.95，-1.00］）。血漿TGF-β水平變化情況與對照組相比差異有統計學意義（P＜0.01，SMD=-1.44，95%CI［-1.94，-0.93］）。見圖4—6。

圖4 血漿IL-6變化情況森林圖

圖5 血漿TNF-α變化情況森林圖

圖6 血漿TGF-β變化情況森林圖

2.3.4 肺功能 共4篇文獻（n=284例）其異質性風險較小（P=0.12，I2=49%），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示觀察組VC（L）改善情況優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.01，SMD=0.74，95%CI［0.50，0.99］）。3篇文獻（n=270例）報道了養陰活血中西醫聯合組FEV1/FVC百分比變化情況，其異質性較小（P=0.12，I2=0%），故采用固定效應模型進行分析。觀察組治療前后FEV1/FVC百分比的緩解程度優于對照組（P＜0.01，SMD=0.65，95%CI［0.41，0.90］），見圖7—8。

圖7 VC（L）變化情況森林圖

2.4 敏感性與發表偏倚依次單獨剔除1篇文獻后，Meta分析結果未見明顯改變，提示Meta分析結果穩定。采用漏斗圖對納入大于10項的研究結局指標進行發表偏倚評價，漏斗圖各點分布基本對稱，提示本研究納入的文獻潛在發表偏倚度較小，文獻納入得當，結果可靠。見圖9。

圖8 FEV1/FVC百分比變化情況森林圖

圖9 發表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究采用Meta分析的方法對40項RCT研究進行了系統評價，結果顯示，應用養陰活血類中藥復方的觀察組在總有效率、影像學緩解情況、血漿IL-6水平變化情況、肺功能（VC、FEV1/FVC百分比）方面優于對照組。在血漿TNF-α、TGF-β水平變化方面較對照組未顯示出明顯差異，這可能與研究數目較少、樣本量不足有關。

放射性肺炎發生機制復雜，是由IL-6、TNF-α、TGF-β等多種細胞因子參與的動態網絡系統［50-52］。這些細胞因子在放療早期即過度表達，且與照射劑量、照射時間成正相關［53］。研究表明，麥冬的水提取物及皂苷成分可抑制TNF-α，具有改善肺泡上皮細胞活性，增加局部循環血量，減少炎性滲出，抑制局部組織纖維化的作用，從而達到防治放射性肺損傷的目的［54-55］。臧倩等［53］對當歸、赤芍、川芎、丹參等8味涼血活血中藥進行研究，發現早期應用涼血活血中藥可抑制IL-6、TNF-α及TGF-β等炎性因子表達，通過降低炎癥反應的峰值、縮短峰值時間，達到減緩放射性肺炎發展進程的作用。多項動物實驗證實，川芎提取物川芎嗪能夠抑制炎性細胞浸潤，抑制TGF-β的過度表達，中小劑量的療效即接近口服激素藥物療效。同時該提取物亦能作用于局部微循環、抑制膠原沉積，拮抗血小板聚集和血栓形成，從而起抗纖維化的作用［56-58］。肖洪斌等［56］實驗證明，桃仁、紅花可多靶點抑制血小板聚集，具有抑制血栓形成、抑制肺纖維化、抗炎等作用。另有研究表明生地黃、北沙參可通過細胞、體液免疫調節作用修復損傷的肺組織，起抗炎作用［59］。

綜上所述，養陰活血類中藥復方聯合西藥可有效改善放射性肺炎患者癥狀、體征及影像學表現，降低IL-6等炎性因子表達，抑制放射性肺炎進程。本研究也存在一些欠缺，大部分研究未詳細描述隨機方法、是否進行分配隱藏以及是否采用盲法等。另外對于炎性因子及肺功能評價的研究較少，影響結果的準確性。因此，仍需要多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗進一步驗證養陰活血中藥對腫瘤患者放射性肺炎的治療作用。