PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療胃食管反流病療效與安全性Meta分析*

張迎春，何海艷，楊 欣，朱惠萍，黃 雪，孫宏文

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）包括非糜爛性反流病、反流性食管炎及Barrett食管。GERD在亞洲地區(qū)的發(fā)病率日益增加，已成為消化科常見難治性疾病之一［1-3］。目前反流性食管炎——Barrett食管——異型增生——食管腺癌的發(fā)病過程［4-5］已被公認(rèn)。如何有效控制GERD病程的發(fā)展成為臨床一大難題。

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）作為治療GRED的常用藥，其無效率或停藥后復(fù)發(fā)率較高［6-8］。因此中藥內(nèi)服聯(lián)合PPIs治療GRED逐漸被重視，研究證明其有助于調(diào)節(jié)酸分泌節(jié)律紊亂、降低食管對(duì)酸的敏感性、阻止反流、降低復(fù)發(fā)率［9-10］。

GRED核心病機(jī)為胃失和降，胃氣上逆。《素問·經(jīng)脈別論篇》中云：“脾胃氣虛，若脾失健運(yùn)，土不制水，則水濕內(nèi)停，聚而成痰”。痰、氣為病始終貫穿于GRED的發(fā)展過程，即氣病而痰生，痰阻而氣逆［11］，臨證以半夏厚樸湯理氣化痰降逆，可獲良效。

目前雖有多篇文獻(xiàn)研究PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療GRED，但其療效和安全性尚未得到科學(xué)、系統(tǒng)地評(píng)價(jià)。本研究通過Meta分析對(duì)已發(fā)表的相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）進(jìn)行研究，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或直接提及“隨機(jī)分組”“隨機(jī)”等字樣但未明確描述的研究。

1.2 研究對(duì)象結(jié)合臨床癥狀、胃鏡等并符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除藥物過敏、孕產(chǎn)婦、食管器質(zhì)性病變、精神類疾病及其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)《中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見》［12］。

1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》［13］。

1.4 干預(yù)措施試驗(yàn)組為PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯加減治療，對(duì)于用量、方法、療程無特別限制。對(duì)照組采用其他治療措施。

1.5 結(jié)局指標(biāo)主要關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)包括：1）臨床療效；2）內(nèi)鏡下有效率；3）不良反應(yīng)發(fā)生率；4）臨床癥狀評(píng)分。次要關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)包括食管括約肌靜息壓以及復(fù)發(fā)率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［14］。

1.6 文獻(xiàn)來源及檢索策略檢索范圍包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WF）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，以及中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。中文檢索詞：胃食管反流病、非糜爛性反流病、反流性食管炎、Barrett食管、質(zhì)子泵抑制劑、半夏厚樸湯、理氣化痰降逆、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞：Gastroesophageal reflux disease、Non erosive reflux disease、Reflux Esophagitis、Barrett” s esophagus、Proton Pump Inhibitors、Traditional Chinese Medicine、Pinellia ternata and Magnolia officinalis compound decoction、Banxia Houpudecoction、Randomized Controlled Trials。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法；檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年5月；文種限制為中文與英文；對(duì)檢索到的近5年的文獻(xiàn)綜述參考列表進(jìn)行審查，以進(jìn)一步確定可能的相關(guān)研究。如果擬納入的文獻(xiàn)缺乏重要數(shù)據(jù)，我們將嘗試聯(lián)系作者以獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.7 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)兩位研究者將檢索結(jié)果導(dǎo)入EndNote數(shù)據(jù)庫(kù)中，去除重復(fù)文獻(xiàn)。閱讀其他文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。再仔細(xì)閱讀并評(píng)估剩余文獻(xiàn)的全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除。若兩位評(píng)價(jià)者出現(xiàn)分歧，交由第三名獨(dú)立評(píng)價(jià)者進(jìn)行裁定。由評(píng)價(jià)者將最終篩選納入文獻(xiàn)的基本信息及所需要的結(jié)局指標(biāo)提取并輸入EXCEL表格。

1.8 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；2）分配方案的隱藏；3）對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲；4）對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)施盲；5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；7）其他偏倚來源。根據(jù)每篇文獻(xiàn)中對(duì)以上7個(gè)方面的報(bào)告描述，給出“是”（偏倚風(fēng)險(xiǎn)低）、“否”（偏倚風(fēng)險(xiǎn)高）、“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用Review Manager 5.3軟件對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)于二分類變量采用危險(xiǎn)比率（risk radio，RR）表示組間差異，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighed mean difference，WMD）表示組間差異。以上兩種結(jié)果均以95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入的多個(gè)RCT研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1且I2＜50%，說明同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）；若P＜0.1或I2≥50%，說明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model），并進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。如果有超過10篇文獻(xiàn)被納入本研究，將繪制漏斗圖進(jìn)行潛在發(fā)表偏倚分析，如果漏斗圖不對(duì)稱，則分析其原因。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3435篇，注冊(cè)試驗(yàn)38項(xiàng)，最終14篇文獻(xiàn)［15-28］納入Meta分析。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

2.2 基線特征本研究共納入1360例GERD患者，其中試驗(yàn)組684例，對(duì)照組676例，506例直接診斷為反流性食管炎（reflux esophagitis，RE），納入本研究相關(guān)文獻(xiàn)基線特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基線特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量本研究納入的14篇文獻(xiàn)中4篇［15，22，24，26］采用了低風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)分配方法；1篇［22］采用了低風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分配隱藏；沒有文獻(xiàn)提及盲法，這可能與中藥安慰劑制作困難、不受重視，難以做到雙盲有關(guān)［29］，增加了研究者和研究對(duì)象的主觀因素帶來的偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示納入的文獻(xiàn)存在較大偏倚。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 13篇文獻(xiàn)［15-16，18-28］采用臨床療效作為主要結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間同質(zhì)性較好（P=0.94，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，根據(jù)診斷不同進(jìn)行亞組分析。8篇文獻(xiàn)［19，21-25，27-28］診斷為GERD，分析結(jié)果為P＜0.00001，RR=1.24，95%CI［1.17，1.31］；5篇 文 獻(xiàn)［15-16，18，20，26］診斷為RE，分析結(jié)果為P＜0.00001，RR=1.21，95%CI［1.12，1.32］，試驗(yàn)組與對(duì)照組療效差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組合并后分析結(jié)果為P＜0.00001，RR=1.23，95%CI［1.17，1.29］，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯療效較好，優(yōu)于對(duì)照組單純西藥治療。見圖3。

圖3 臨床療效比較森林圖

2.4.2 內(nèi)鏡下有效率 4篇文獻(xiàn)［17-18，24，28］采用內(nèi)鏡下有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間同質(zhì)性較好（P=0.45，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為P＜0.00001，RR=1.21，95%CI［1.12，1.31］，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯在改善食管黏膜炎癥方面優(yōu)于對(duì)照組。見圖4。

圖4 內(nèi)鏡下有效率比較森林圖

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 7篇文獻(xiàn)［15-16，19，23-25，28］提及不良反應(yīng)發(fā)生率，其中5篇［19，23-25，28］文獻(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，2篇［15-16］文獻(xiàn)不良反應(yīng)主要為輕度腹瀉、頭暈、心慌、乏力，均為輕度不良反應(yīng)，未造成病例脫落。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性較好（P=0.25，I2=25%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為P=0.03，RR=0.38，95%CI［0.15，0.92］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，安全性較好。見圖5。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.4.4 臨床癥狀評(píng)分

2.4.4.1 RDQ評(píng)分 2篇文獻(xiàn)［20，24］報(bào)告了治療后RDQ評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較高（P＜0.0001，I2=79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。反酸、燒心、胸骨后疼痛分析結(jié)果提示試驗(yàn)組評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。合并分析結(jié)果為WMD=-0.96，95%CI［-1.12，-0.80］，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明試驗(yàn)組治療后RDQ評(píng)分低于對(duì)照組。見圖6。

圖6 RDQ評(píng)分比較森林圖

2.4.4.2 GerdQ評(píng)分 3篇文獻(xiàn)［21-22，25］報(bào)告了治療后GerdQ評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P=0.07，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果為WMD=-2.17，95%CI［-2.79，-1.56］，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明試驗(yàn)組治療后GerdQ評(píng)分低于對(duì)照組。見圖7。

2.4.5 食管括約肌靜息壓 2篇文獻(xiàn)［22，24］將食管括約肌靜息壓作為結(jié)局指標(biāo)，1篇［24］報(bào)告了治療后上食管括約肌（upper esophageal sphincter，UES）和下食管括約肌（lower esophageal sphincter，LES）靜息壓，1篇［22］報(bào)告了治療后LES靜息壓。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較高（P=0.08，I2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。LES靜息壓分析結(jié)果為WMD=2.59，95%CI［-0.10，5.29］，P=0.06，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并后分析結(jié)果為WMD=3.57，95%CI［1.15，6.00］，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明試驗(yàn)組治療后食管括約肌靜息壓高于對(duì)照組。見圖8。

2.4.6 發(fā)表偏倚 以臨床療效為指標(biāo)繪制漏斗圖，漏斗散點(diǎn)分布不對(duì)稱，說明存在發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討論

GERD是由于胃、十二指腸內(nèi)容物反流進(jìn)入食管引起以反酸、燒心、胸骨后疼痛等為主要癥狀的消化道動(dòng)力障礙性疾病［30-31］。PPIs通過不可逆阻斷胃壁細(xì)胞中激活的H+及K+腺苷三磷酸酶質(zhì)子泵起抑制胃酸分泌的作用［32］。由于PPIs簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)被作為診斷和治療GERD的一線用藥［33］。但目前有研究表明，高達(dá)40%的GERD患者應(yīng)用PPIs治療后癥狀緩解不顯著［34-35］，且停藥后復(fù)發(fā)率高。長(zhǎng)期使用PPI可能會(huì)引起肝損害、低鎂血癥，增加腎病、感染艱難梭菌、骨折等疾病的風(fēng)險(xiǎn)［36-37］。由于國(guó)內(nèi)各類抗反流手術(shù)開展率不高、遠(yuǎn)期療效不明顯以及并發(fā)癥等問題［38-39］，而中藥內(nèi)服作為輔助治療GERD的手段因其可改善患者生活質(zhì)量，提高臨床療效被廣泛應(yīng)用［40］。

GERD屬中醫(yī)“吐酸”“食管癉”“梅核氣”范疇。《金匱要略·婦人雜病脈證并治》中云：“婦人咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之。”GERD因脾胃升降功能失常，胃氣上逆出現(xiàn)吐酸、反流等癥狀，日久氣病生痰，氣郁痰阻。半夏厚樸湯升降并用，以降為主，可用于治療GERD。方中半夏、厚樸散結(jié)化痰，和胃降逆；茯苓增強(qiáng)化痰之效；生姜辛溫散結(jié)，和胃止嘔，又制半夏之毒；蘇葉行氣寬胸散結(jié)。5藥均入胃經(jīng)，蘇葉、生姜偏升，用量較小；半夏、厚樸、茯苓偏降，用量較大，共奏調(diào)理脾胃，恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降，以降為要之效［41］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為半夏厚樸湯可增進(jìn)免疫力，改善胃腸功能，抑制胃酸分泌及炎癥的發(fā)生［15，42-44］。

本Meta分析結(jié)果顯示在緩解臨床癥狀、改善內(nèi)鏡下黏膜炎癥、增加食道括約肌靜息壓方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。而對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的安全性分析結(jié)果顯示，在短期療程內(nèi)半夏厚樸湯聯(lián)合PPIs較為安全，但文獻(xiàn)對(duì)于不良反應(yīng)的描述較簡(jiǎn)單，且多數(shù)文獻(xiàn)沒有提及不良反應(yīng)，尤其是對(duì)血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)的隨訪報(bào)告不足。建議相關(guān)研究者開展研究時(shí)，尤其在應(yīng)用PPIs及中藥方劑療程較長(zhǎng)時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能等安全指標(biāo)。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道了炎癥因子、缺氧誘導(dǎo)因子、過氧化物酶體增殖劑激活受體等指標(biāo)，但由于是個(gè)案，尚不能納入Meta分析，而這與GERD食道黏膜組織炎癥的發(fā)生與修復(fù)治療過程有較為密切的關(guān)系［26，45-46］。同時(shí)，沒有文獻(xiàn)對(duì)PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療GERD進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于復(fù)發(fā)率的影響未能進(jìn)行研究，今后應(yīng)開展多中心、大樣本、高質(zhì)量、長(zhǎng)隨訪的RCT研究，對(duì)PPIs聯(lián)合半夏厚樸湯治療GERD的臨床療效、安全性、降低復(fù)發(fā)及作用機(jī)制等方面進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證及研究。