基于復雜網絡分析王平教授治療神經根型頸椎病的用藥規律*

馮天笑，符碧峰，霍路遙，王槐旌，高玉萍，王 平

天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381

神經根型頸椎病（cervical spondylotic radiculopathy，CSR）是骨傷科的常見病和多發病，系指由于神經根受壓而出現的頸肩部疼痛、酸脹、麻木，伴有神經分布區域的上肢放射性麻木疼痛等一系列表現的臨床綜合征［1］。在各型頸椎病中CSR的發病率最高，約占所有頸椎病發病率的50%～60%［2］。隨著社會節奏的加快，CSR的發病率正逐年上升，并呈年輕化趨勢，嚴重影響患者生活質量。CSR屬中醫學“項痹”“項強”“筋傷”范疇，中藥內治法是其重要治療手段［3］。中藥具有抗炎消腫、解痙止痛、抗氧化、改善局部血液循環的作用，能通過藥物間的配伍關系治療和緩解CSR引起的癥狀和體征［4］。因此，中藥配伍規律的研究對于本病具有重要臨床價值。王平教授系津門葉氏傷科流派學術繼承人，天津市名中醫，天津中醫藥大學教授，博士研究生導師，從事中醫骨傷臨床、教學及科研工作30余年，在CSR的臨床治療方面經驗頗豐。茲將其治療CSR的臨床病案應用復雜網絡分析方法進行數據挖掘，分析其核心藥物配伍規律及隨證加減用藥特點，解析其治療思路，總結其用藥規律，以期為CSR的中醫藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料利用天津中醫藥大學第一附屬醫院電子病歷系統，采集2018年6月至2019年10月就診于王平教授國醫堂門診的CSR患者臨床資料，以其中服用中藥湯劑及中藥顆粒劑的248例患者為研究對象，分別記錄其一般信息、西醫診斷、中藥處方信息3部分內容。

1.2 診斷標準參照《中醫循證臨床實踐指南·專科專病》［5］中CSR中醫臨床實踐指南。

1.3 納入標準1）符合CSR診斷標準；2）年齡≥18歲；3）主要治療方案為中藥湯劑（包括中藥飲片和中藥免煎顆粒）。

1.4 排除標準1）合并嚴重原發性疾病患者；2）混合型頸椎病患者。

1.5 數據錄入從電子病歷系統中提取相關CSR患者臨床數據信息，使用Excel 2007軟件建立中藥信息數據庫。為保證數據錄入的準確性，數據錄入由2人背對背錄入，經過核對后進行下一步操作。同時，在錄入過程中參照2015年版《中華人民共和國藥典》［6］對中藥的名稱進行規范化處理，如粉葛統一為葛根，炙甘草統一為甘草，生黃芪統一為黃芪，炒白術統一為白術，生白芍統一為白芍。

1.6 數據挖掘采用Excel軟件對中藥處方數量及單味藥物使用頻次頻率進行統計分析。參照《中藥學》［7］對高頻中藥按照功效進行歸類。運用中國中醫科學院開發的中醫復雜分析系統（Liquorice）進行核心藥物配伍及隨證加減用藥規律研究。基于復雜網絡分析方法，以中藥處方為基礎，處方中的藥物為節點，藥物之間的配伍關系為邊，構建藥物配伍復雜網絡［8］。通過多尺度網絡骨干分析（Multiscale backbone）、多層核心網絡分析（Hierarchical network）等算法抽取中藥核心配伍網絡，挖掘隨證加減用藥特點，總結其用藥經驗。

2 結果

2.1 單味藥物分析共收集到248張中藥處方，涉及88味中藥，累計使用中藥共2672頻次。單味中藥累計使用頻次共2265次，占84.8%，累計使用≥30頻次的藥物共20味。在處方中使用頻次最高的藥物為活血化瘀藥川芎，其次為甘草、白芍、當歸、熟地黃、葛根、黃芪、梔子、桂枝、白術。見表1。

表1 單味中藥使用頻次、頻率及藥物分類

2.2 處方用藥規律復雜網絡分析

2.2.1 核心藥物及配伍規律 基于Liquorice系統實現的多尺度骨干網絡分析方法得到王平教授治療CSR的核心藥物配伍信息。核心藥物配伍復雜網絡中的每一節點代表單味中藥，每一味藥物與周圍藥物的連線表示相互配伍關系。核心藥物配伍組合的頻度體現了藥物之間同時配伍應用的強度。結果顯示川芎、當歸、白芍、甘草、熟地黃、黃芪、桂枝、葛根、梔子為處方中的核心藥物。川芎與白芍的配伍頻度最高，其次為川芎與當歸、當歸與白芍、熟地黃與川芎、熟地黃與當歸配伍，見圖1與表2。

表2 核心藥物配伍組合頻度統計

圖1 核心藥物配伍復雜網絡圖

2.2.2 隨證加減用藥特點 采用多層核心網絡分析方法，在去除核心藥物的基礎上分析隨證加減用藥特點。得到第1層次核心藥物加減配伍子網絡主要配伍藥物網絡包括陳皮、半夏、茯苓、澤瀉、佩蘭、白術、砂仁、菊花、北沙參、麥冬。第2層次核心藥物加減配伍子網絡次要配伍藥物網絡包括山楂、麥芽、炒六神曲、桔梗、郁金、三七粉、知母、牡丹皮。隨證加減藥物組合頻度結果顯示澤瀉與白術的配伍頻度最高。見圖2—3與表3。

圖2 主要配伍藥物網絡圖

圖3 次要配伍藥物網絡圖

表3 隨證加減藥物組合頻度統計

3 討論

復雜網絡是以網絡化建模的形式研究組成復雜系統多個元素的一種分析方法。網絡內部可以因某一種潛在原因而相互連接并形成結點，體現其網絡特征與應用價值［9］。由于人體自身與疾病具有復雜性，基于復雜網絡系統的醫學研究已經成為研究熱點領域［10］。復雜網絡也為中醫學的研究提供了新的方法與思路，在一定程度上解釋了中醫學的整體性、非線性及動態性［11］。對中藥復方信息的挖掘，復雜網絡提供了直觀的可視化藥物配伍關聯網絡圖，體現處方的辨治思路與用藥特點。近年來，已有許多學者將復雜網絡系統應用于中藥處方信息分析中［12-15］，基于系統所實現的多尺度骨干網絡、多層次核心網絡分析等算法，可對大規模的中藥處方數據進行深入挖掘，構建結構化網絡模型，抽取核心藥物的中藥配伍網絡及多層次的隨證加減配伍網絡，實現處方數據的可視化分析，對傳承名老中醫用藥經驗和學術思想，進一步指導臨床用藥提供參考。本研究通過復雜網絡分析方法對王平教授治療CSR的中藥處方進行深入挖掘，分析其核心藥物配伍規律及隨證加減用藥特點，分析其用藥規律。

3.1 從核心藥物配伍分析用藥規律川芎、當歸、白芍、甘草、熟地黃、黃芪、桂枝、葛根、梔子為處方中治療CSR的核心藥物，與周圍藥物關聯頻度較高。此9味藥物在高頻藥物中處于前列，累計用藥頻次達1745次，占總用藥頻次的65.23%。在核心藥物中，川芎的使用頻次最高，達234次。王平教授認為，風、寒、濕、熱等多種病理因素易于兼雜膠著為患，導致血脈痹阻或血不循經，留而為瘀，瘀血久停，繼而阻遏氣機運行，形成氣滯血瘀的病機表現。川芎為血中之氣藥，可活血行氣、祛風止痛，對于因氣滯血瘀而致之痹病有良效。現代藥理學研究發現［16］，川芎提取物可能通過保護受損神經抑制CSR根性疼痛的產生和持續。辛溫行血之當歸亦為血中氣藥，且可補血，歸芎兩藥合用走竄行散之力較強，能養血而行血中之氣，使經隧脈道滑利通暢。熟地黃、白芍滋陰補血，為血中之血藥，四物相伍，通補兼施，動靜結合，故能使營血安行經隧。王平教授認為，CSR的基本病機總屬本虛標實，稟賦不足或后天失養，易于感受風寒濕熱等外邪發為項痹，或痹阻日久，耗損氣血，易致本虛之質。故宜在活血化瘀之時益氣養血，標本兼顧，氣血同治。運用黃芪大補肺脾之氣，益氣養血生津，托邪外出，善治外邪乘虛或病程較長，耗傷氣血而致氣血不足證；合葛根解肌發表，治療頸項僵痛不舒頗有成效，《神農本草經》曾言此藥可治“諸痹”。現代藥理學研究發現［17］，葛根所含異黃酮類成分可通過擴張平滑肌發揮解痙作用。凡風寒濕偏盛者常少佐桂枝發揮其溫通之妙，桂枝可解表散寒、溫通經絡，使血行則痛自止矣。若風濕熱偏盛，常伍梔子清熱瀉火，涼血解毒，亦可治療瘀滯日久化熱，煉津為痰，痰瘀膠著難解之機。現代藥理學研究發現［18］，梔子在抗炎、抗氧化、抗疲勞等方面具有一定活性。運用甘草補益脾氣，調和諸藥。上述9藥配伍，以活血化瘀、益氣養血為基本治則，既可解風、寒、濕、熱等外邪所致氣滯血瘀之標實，亦可補氣血不足之本虛，則痹可除。

由核心藥物配伍復雜網絡圖可直觀得到王平教授治療CSR的核心處方為黃芪桂枝五物湯或桂枝加葛根湯加減。黃芪桂枝五物湯和桂枝加葛根湯為骨傷科常用方劑，治療CSR頗有成效［19］。Meta分析顯示［20］，與常規西藥相比，黃芪桂枝五物湯治療者CSR總有效率和VAS評分方面具有優勢。另有隨機對照試驗研究發現，桂枝加葛根湯對頸椎病患者的頭痛、頸痛、頭暈等癥狀具有明顯的改善作用［21］。由此可見，黃芪桂枝五物湯和桂枝加葛根湯在CSR患者的中醫臨床治療中發揮著重要作用。

3.2 從隨證加減配伍分析用藥規律由多層核心網絡分析可知王平教授隨證加減用藥的配伍特點可總結為以下五類：一燥濕化痰。項痹多纏綿反復，日久釀痰生濕，阻滯經絡，經脈痹阻不通，可見頸項部僵硬疼痛、頭暈頭痛，上肢重著麻木，苔白膩，脈濡或弦滑等表現。故常配伍應用燥濕祛痰通絡之品如陳皮、半夏等，使脈絡通暢則痹痛自止也。二利水滲濕。可選取茯苓、澤瀉、佩蘭、砂仁等藥物，使濕祛脾健，脾主四肢肌肉，宗筋束骨，筋骨各司其職，張弛有度，常配伍應用于濕邪偏盛者，往往與陳皮、半夏等配伍使用。三益氣養陰。可選取北沙參、麥冬等，風寒濕等邪氣久郁于內易化熱耗傷氣陰，常見心煩，午后潮熱，盜汗，口干，舌紅少苔，脈細數等表現，故適當配伍甘寒之品以益氣養陰清絡潤燥。四消食導滯。部分患者伴隨的腹脹、食欲不振、納食不香等表現可選取山楂、炒六神曲、麥芽等。痹病日久易影響氣機運行，且部分患者會出現焦慮急躁情緒，肝氣不舒，肝病傳脾，失于運化，可出現中焦燥實表現，故配伍適量的消食導滯藥。五清熱瀉火。應用菊花、知母、牡丹皮、郁金等苦寒之品，虛實兼顧，既可治療風濕熱邪偏盛痹阻脈絡者，亦可應用于邪熱久郁耗傷營陰氣血而虛熱偏盛者。通過復雜網絡分析我們可以總結出王平教授隨證加減配伍的臨證用藥特點。

綜上所述，王平教授認為CSR的基本病機在于本虛標實，氣滯血瘀為標，氣血不足為本，治療應以活血化瘀、益氣養血為基本原則，以燥濕化痰、利水滲濕、益氣養陰、消食導滯、清熱瀉火為輔。王平教授治療本病的核心藥物為川芎、當歸、白芍、甘草、熟地黃、黃芪、桂枝、葛根、梔子，核心處方為黃芪桂枝五物湯或桂枝加葛根湯加減。本研究采用復雜網絡分析的方法，通過對中藥處方數據的深入挖掘，探究王平教授治療CSR的核心藥物配伍及隨證加減配伍規律。但受數據樣本量及研究對象等多種因素影響，所得核心藥物及處方并不能適用于所有CSR患者，臨床還應在辨證論治的基礎上靈活應用。復雜網絡分析方法所得結果基本反映了王平教授對CSR病因病機的認識及其辨治思路，此方法可對名中醫經驗的傳承和挖掘發揮積極作用，具有良好的應用前景與推廣價值。