NLR與急性腦梗死并發癥及預后關系的研究進展*

李雪梅 綜述，楊 琴 審校

1.重慶市巴南區第二人民醫院神經內科，重慶 400054；2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016

急性腦梗死是神經系統常見疾病之一，有高發病率、高致殘率和高病死率的特點。急性腦梗死發生后，大腦血流突然中斷，進而引起機體多種神經功能障礙。多種機制參與腦梗死后神經系統的損傷，如炎性反應、氧化應激損傷、線粒體功能障礙等。腦缺血的所有階段，尤其是急性期，均與炎性反應有關，且炎性反應是腦卒中患者繼發性腦損傷的標志。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)為炎性反應的生物標志物，可被用于評估腦梗死的炎性反應情況及患者預后。在此，筆者就NLR與急性腦梗死患者神經功能損傷程度、并發癥和預后的關系及可能機制作一綜述。

1 NLR與急性腦梗死患者神經功能缺損程度的關系

免疫反應參與了急性腦梗死后神經功能損傷，NLR可能為急性腦梗死后免疫失調程度的標志。因此，NLR與急性腦梗死患者神經功能缺損程度密切相關。有研究者對280例急性腦梗死患者的研究顯示，入院時的NLR與患者腦卒中嚴重程度呈正相關[1]。還有研究發現，短暫性腦缺血發作患者的NLR水平明顯低于急性缺血性腦卒中和急性出血性腦卒中患者(P<0.001)[2]。WITOSKA等[3]對58例采用不同方法治療的急性腦梗死患者的研究也顯示，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)得分較高的患者NLR較高，溶栓治療后病情加重需再次溶栓治療的患者NLR明顯高于其他治療組，NLR高的急性腦梗死患者可能會有更嚴重的神經功能缺損。因此，有研究者提出NLR是高NIHSS評分的獨立預測指標(P=0.002)[4]。在進一步對NLR與腦梗死亞型關系的研究中，研究者發現NLR與前循環腦梗死嚴重程度的關系更加密切，前循環腦梗死患者NIHSS評分越高，梗死體積越大，NLR就越高，預后也越差；而在后循環梗死中卻無此相關性[5]。但是在以眩暈為主要癥狀的疾病診斷中，研究者發現伴有眩暈的急性腦梗死患者NLR明顯高于非腦梗死性眩暈患者[6]，NLR可間接反映神經功能缺損程度，并可為疾病嚴重程度的判斷提供依據。因此，有研究者提出NLR是急性缺血性腦卒中后神經功能缺損嚴重程度的獨立預測指標。

2 NLR與急性腦梗死并發癥的關系

NLR不僅能夠評估急性腦梗死患者的神經功能缺損程度，還與腦梗死后相關并發癥的發生、發展密切相關。

2.1出血轉化(HT) HT是急性腦梗死的一種嚴重并發癥，影響患者預后。白細胞是目前已知的腦梗死后再灌注出現癥狀性顱內出血(sICH)的潛在危險因素。有研究者對包括7項研究、3 726例急性腦梗死患者的薈萃分析顯示，不論患者的原發國家/地區和采樣時間，NLR與HT獨立相關[7]。ZHANG等[8]的研究也顯示，NLR越高，急性腦梗死患發生sICH的風險也越高，3個月時的神經功能預后越差。在進一步的卒中亞型研究中發現，NLR與心源性栓塞后HT的發生顯著相關，而與其他類型腦梗死后HT的發生無關[9]。而另一項研究則顯示，高NLR與大動脈粥樣硬化型腦梗死后HT風險的增加有關[10]。雖然目前的研究對NLR與腦梗死不同亞型后HT的關系結論不一，但對于NLR水平較高的急性腦梗死患者，均應謹慎采取可能增加出血風險的治療措施。

NLR不僅能預測急性腦梗死后自發性出血，還能預測靜脈溶栓治療后的顱內出血。有研究者在對142例重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓治療的急性腦梗死患者的研究中發現，溶栓后出現sICH的患者NLR在溶栓前及24 h后均高于無出血患者[11]。進一步的研究顯示,溶栓后的NLR較溶栓前的NLR增高大于75%能夠預測溶栓后腦出血的發生[12]。因此，NLR的高低及動態變化程度可能為早期溶栓患者的篩選及溶栓后出血風險的評估提供另一參考。

NLR對急性腦梗死患者血管內治療(EVT)后的顱內出血同樣具有預測作用。一項研究顯示,機械血栓切除術后發生sICH的急性腦梗死患者NLR較高[13]。另一項研究則提出，NLR是急性腦梗死患者EVT后發生sICH的獨立預測因子，且能預測患者3個月后的神經功能[14]。因而，NLR可能成為急性腦梗死患者EVT后顱內出血及功能預后的重要評價指標。

2.2卒中后感染 卒中相關性肺炎(SAP)是急性腦梗死較常見的并發癥之一，其發生率為7%～38%，且與腦梗死預后不良顯著相關。有研究顯示，急性腦梗死患者中繼發重癥肺炎者的NLR較高，且住院和出院后的臨床結局均較差[15]。進一步的動物實驗顯示，所有卒中動物模型的外周循環血和肺中均發現NLR增加，且腦梗死程度越重，NLR增高越顯著，卒中后感染的發生率越高[16]。其可能的原因是急性腦梗死引發了血源性抗炎反應，從而降低免疫系統的抗菌活性[17]。不僅如此，還有研究顯示卒中后36 h NLR的動態升高能預測急性腦梗死患者并發肺部、尿路等部位感染，并增加與卒中后感染無關的3個月死亡風險[18]。因而，急性腦梗死患者NLR升高的程度及其動態變化情況有助于臨床及時識別腦梗死后并發肺部等部位感染的高危患者，并為進一步的預防性抗菌藥物的使用提供線索。

2.3譫妄 譫妄是一種急性大腦疾病，常見于急性腦梗死患者，其病理機制與神經炎癥和氧化應激有關。一項對1 001例急性腦梗死患者的研究顯示，早發性譫妄的發生率為17.2%。譫妄患者NLR顯著高于非譫妄患者[19]。進一步研究顯示，急性腦梗死后譫妄組患者的NLR較高，推測其可能的原因是因為譫妄組患者易發生肺部、心臟和腎臟并發癥，并且該組患者3個月和1年的病死率升高[20]。因而，NLR可作為急性腦梗死患者早期譫妄發生的潛在標志物，幫助臨床醫生早期識別譫妄的發生并及時處理。

2.4卒中后抑郁(PSD) PSD是急性腦梗死患者最常見的精神并發癥。NLR是與卒中和抑郁癥均有關的炎癥指標。研究者對299例急性腦梗死患者的追蹤研究顯示，26.1%患者在1個月時被診斷為PSD。PSD組患者入院時的NLR水平明顯高于非PSD組和健康對照組，且NLR≥3.701與PSD的發展獨立相關[21]。還有研究也顯示，在急性腦梗死患者中，較高的NLR與卒中后6個月時抑郁有關[22]。因此，NLR可為急性腦梗死患者PSD的發生提供早期線索。

3 NLR與急性腦梗死預后的關系

NLR不僅與急性腦梗死患者神經功能缺損程度,并發癥的發生、發展有關，還與患者神經功能恢復、病死率及復發率密切相關。

3.1NLR與急性腦梗死患者神經功能恢復的關系 急性腦梗死患者早期神經功能改善與良好的長期預后有關。NLR可預測急性腦梗死患者早期神經功能預后。一項對196例急性輕度腦卒中或短暫性腦缺血發作患者的研究發現，NLR與短期神經功能預后風險增加有關[23]。NLR同樣可預測急性腦梗死患者溶栓治療后的早期療效。有研究者對240例rtPA溶栓治療的急性腦梗死患者的研究顯示，入院時白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR與溶栓治療24 h后NIHSS評分的變化有關[24]。GONG等[25]的研究也提示，靜脈溶栓后NLR水平升高可預測溶栓患者早期神經功能惡化。因而，NLR可用于急性腦梗死患者早期神經功能預后情況的預測，并有助于溶栓術后機械取栓患者的提前選擇。

此外，NLR還可預測急性腦梗死患者后期神經功能恢復情況。研究發現，入院時NLR較高的患者出院時可能有嚴重的神經功能缺損，NLR越高，神經功能改善程度越低。還有研究發現急性腦梗死患者入院時的NLR與3個月的預后呈負相關[26]。研究者在溶栓治療的腦梗死患者中也發現，rtPA溶栓治療后，NLR明顯升高，“溶栓抵抗”患者24 h的NLR明顯高于對照者，且溶栓后的NLR是預測3個月時神經功能恢復的獨立預測因子，而不是入院時的NLR[11]。在行機械血栓切除術的腦梗死患者中，研究者同樣發現入院時及術后24 h的NLR可預測3個月時神經功能恢復情況[27]。因而，NLR可用于評估急性腦梗死患者臨床短期預后。不僅如此，NLR對急性腦梗死患者長期預后同樣具有預測作用。研究者在對急性腦梗死患者進行為期3年的研究發現，腦梗死后48～72 h的NLR是預測預后的最強指標，預后不良組的NLR明顯高于預后良好組和對照組，且NLR≥4.58的患者出現不良結局的可能性是其他患者的5.58倍[28]。因此，NLR可作為臨床容易獲得的預測急性腦梗死預后的指標。

3.2NLR與急性腦梗死患者病死率及復發率的關系 NLR不僅能預測腦梗死后患者神經功能恢復情況，還能預測患者的病死率及復發率。在對151例首次發生急性腦梗死的患者的研究顯示，入院時的NLR可能是急性腦梗死患者短期死亡(30 d內)的獨立預測因子，且獨立于梗死體積[29]。多變量分析研究也顯示NLR是急性腦梗死患者3個月死亡的唯一獨立預測因子[5]。因此，NLR可能成為急性腦梗死患者死亡風險的臨床預測指標。

NLR不僅能預測急性腦梗死的預后，還能預測腦梗死的復發。腦梗死后5年內復發率約為30%。XUE等[1]對280例急性腦梗死患者長達1.13年的跟蹤研究顯示，入院時的NLR與缺血性腦卒中復發有關，危險比為1.499。因此，NLR無論是對急性腦梗死患者神經功能恢復情況，還是對患者的病死率和疾病復發率都具有預測作用。

4 NLR與急性腦梗死并發癥和預后關系的可能機制

腦缺血性損傷發生后，神經元、神經膠質細胞和血管因素構成了“神經血管單元”，共同參與腦缺血性損傷及繼發損傷的發生、發展[30]。由于血管阻塞導致腦組織缺血、缺氧，并在數小時內激活腦組織中的小膠質細胞和星形膠質細胞，產生多種細胞因子[如白細胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6等]和趨化因子(如細胞因子誘導的中性粒細胞趨化因子、單核細胞趨化蛋白1、小膠質細胞反應因子-1等)，誘導血液系統中的白細胞浸潤。其中中性粒細胞是第1個侵入缺血腦組織的血源性免疫細胞。多種細胞因子及趨化因子誘導細胞黏附分子(CAM)形成。中性粒細胞在黏附分子的作用下發生構象改變，穿過血管內皮細胞，順著趨化因子的濃度梯度遷移到腦缺血區域。大量中性粒細胞在內皮細胞上的黏附，不僅阻礙了腦微血管中紅細胞流動，導致腦組織灌注不足；還產生了二十烷類、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等生物活性物質，導致血管收縮和血小板聚集，加重腦缺血。此外，中性粒細胞釋放的活性氧(ROS)、蛋白酶和基質金屬蛋白酶(MMPs)等促炎因子[31]不僅可以直接損傷神經細胞，還可損傷血腦屏障中的血管內皮細胞和基底膜，導致腦水腫、腦出血并進一步誘導包括T淋巴細胞在內的其他免疫細胞侵入。研究顯示，中性粒細胞在缺血后30 min至數小時侵入腦組織，1～3 d達到峰值后逐漸下降[32]，而T淋巴細胞在第3天開始增加，3～7 d逐漸增多[33]。T淋巴細胞可促進血小板和白細胞與血管內皮的黏附，導致血栓炎癥的發生；而T淋巴細胞與血小板的相互作用也具有止血功能，可防止嚴重缺血性腦卒中出現HT[30]。由此可見，中性粒細胞不僅參與了急性缺血性腦損傷，并在腦繼發性損傷中發揮了關鍵作用。因此，NLR能夠比較準確地反映缺血性腦損傷的嚴重程度，并預測腦卒中的預后及其并發癥的發生。

5 小 結

綜上所述，急性腦梗死嚴重影響患者的生存及生活質量，腦梗死后的神經保護一直是臨床治療難題。炎性反應參與急性腦梗死的發生、發展及轉歸，炎癥標志物NLR與急性腦梗死患者的神經功能損傷情況、并發癥的發生和發展及預后關系密切。因此，NLR作為臨床易獲得的炎癥標志物不僅可能成為評估急性腦梗死患者病情嚴重程度、相關并發癥及預后的簡易指標，還可能成為急性腦梗死后神經保護的潛在治療靶點。但NLR在急性腦梗死的發生、發展中的具體作用機制還需要更多、更深入的研究。