法式塞伯林德納氏酵母菌致感染性關節炎1例及文獻復習*

甘 娜，任玉吉，宋貴波，楊 亞△

1.昆明醫科大學第一附屬醫院醫學檢驗科，云南昆明 650032；2.云南省楚雄州人民醫院檢驗科，云南楚雄 675000

真菌感染是骨關節炎的少見病因，由于其診斷困難，治療周期長，往往導致患者預后不良，影響骨關節功能的恢復甚至引起全身性的播散感染。法式塞伯林德納氏酵母菌曾被報道可引起免疫功能低下人群的嚴重感染甚至死亡，由其侵襲免疫功能正常人群骨關節導致感染的病例甚為罕見，現就其實驗室檢查和臨床治療過程進行報道并文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，61歲，農民，云南省祿勸縣人。患者自訴2年前右膝關節外傷后反復疼痛，伴活動稍受限，2周前加重伴右膝關節明顯活動受限，至當地中醫院就診，予“草藥”外敷，癥狀改善不明顯。為求進一步治療，于2021年9月30日至昆明醫科大學第一附屬醫院就診，門診以“右膝關節滑膜炎”收治入院。入院體格檢查：體溫36.5 ℃，心率71次/分，呼吸頻率19次/分，血壓121/75 mm Hg，神志清，營養良好，正常面容。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。專科查體顯示：右膝關節腫脹明顯，浮髕試驗陽性，無皮膚破潰，皮溫稍高，周圍有壓痛，膝關節活動度伸直0°，屈140°，肌力5級，髕骨關節摩擦感，感覺和運動功能正常。自患病以來，患者精神、飲食、睡眠尚可，體質量無明顯變化。入院MRI提示：(1)右膝關節滑膜炎；(2)右膝關節退變。

相關實驗室檢查：外周血白細胞計數7.15×109/L，中性粒細胞絕對值4.70×109/L，淋巴細胞絕對值1.50×109/L，紅細胞計數4.17×1012/L，血紅蛋白136 g/L，血小板計數365×109/L，血清總蛋白73.2 g/L，清蛋白36.1 g/L，超敏C反應蛋白93 mg/L，紅細胞沉降率83 mm/h，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)38.5 IU/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)25.6 IU/L，空腹血糖5.02 mmol/L，類風濕相關抗體6項檢測、抗核抗體(ANA)16項檢測和結核感染T細胞檢測結果均呈陰性。10月1日抽吸關節腔積液約15 mL注入血培養瓶送檢，報陽后，抽取陽性培養液行革蘭染色，鏡下可見真菌孢子，轉種至SDA平板上，24 h后生長出奶白色光滑的酵母樣菌落，經基質輔助激光解析電離飛行時間質譜儀(MALDI-TOF MS Bruker)鑒定為法式塞伯林德納氏酵母菌，分值2.26。使用法國生物梅里埃ATB FUNGUS 3真菌藥敏板條進行體外藥敏試驗，孵育24 h后報告結果，見表1。考慮患者為真菌感染性關節炎，予以氟康唑首日0.8 g每天1次靜脈滴注，維持0.4 g每天1次靜脈滴注。10月8日行關節鏡右膝關節滑膜切除術、關節半月板成形術和關節鏡檢查，術后繼續給予氟康唑靜脈滴注治療。

表1 治療前后ATB FUNGUS 3藥敏試驗結果(mg/L)

10月9—30日(在院治療期間)，患者訴右膝疼痛較之前緩解，局部仍有發熱感，專科查體示：右膝關節表面皮膚無紅腫，觸之皮溫較左側偏高，活動受限。10月14、25、27、30日送檢的關節腔積液培養均再次檢出法式塞伯林德納氏酵母菌，感染指標仍未下降，考慮感染控制欠佳。11月5日再次行右膝關節鏡下探查和射頻刀滑膜清理術，術后繼續給予氟康唑靜脈滴注治療，并予以關節腔生理鹽水沖洗和活血止痛、中頻脈沖電治療、中醫定向透物療法等對癥治療。雖11月6日再次送檢的關節腔積液仍在培養6 d后檢出法式塞伯林德納氏酵母菌，但患者體溫正常，自覺癥狀明顯好轉，右側關節局部腫脹、皮膚紅腫，以及活動受限等癥狀明顯減輕，復查感染性指標明顯下降，右下肢肢端感覺、循環正常。11月17日辦理出院，返回當地繼續抗真菌治療。隨訪4個月，患者恢復情況良好，可進行日常活動。

2 討 論

骨關節真菌感染并不多見，病原菌主要以念珠菌和曲霉菌為主[1]。血行播散是造成骨關節感染的常見原因，其他的高危因素包括假體或器械植入、關節穿刺術、關節內皮質類固醇注射、開放性骨折或創傷性損傷等[2]。與血行播散引起的感染相比，創傷性損傷導致的真菌性關節炎起病多隱匿，對僅有關節疼痛和活動受限而不伴發熱的患者來說，往往會因為延遲診斷而造成關節功能不可逆轉破壞[3]，甚至導致全身播散性的感染。本例患者有右膝關節外傷史，關節反復疼痛并伴活動受限2年，病程進展較慢且無明顯的全身性癥狀，這在一定程度上造成了患者病情的遷延。骨關節真菌感染更常見于免疫功能低下的宿主，由于其罕見且通常為亞急性表現，需對其進行鑒別診斷，尤其是在免疫功能正常的患者中[4]。

法式塞伯林德納氏酵母菌曾被認為是一種很少引起人類感染的低毒力子囊菌[5]。捷克的一項多中心研究對收集到的菌株使用基質輔助激光解析電離飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)技術進行回顧性分析時發現，在以往的鑒定過程中法式塞伯林德納氏酵母菌全都被API ID 32C等商業化試劑盒診斷為透明念珠菌和產脘念珠菌，未見1例正確診斷[6]。臨床實踐證明Vitek 2 YST鑒定卡會將法式塞伯林德納氏酵母菌鑒定為產脘念珠菌[7]。研究顯示傳統的顯色瓊脂技術不能準確地識別出法式塞伯林德納氏酵母菌，而MALDI-TOF MS技術鑒定法式塞伯林德納氏酵母菌耗時短、成本低，具有更高的性能，在數據庫及時更新的情況下可以準確鑒定，基因測序則在法式塞伯林德納氏酵母菌的確認方面有著不可或缺的作用[8]。

近年來，法式塞伯林德納氏酵母菌引起人類感染的報道逐漸增多，截至2017年9月，亞洲、歐洲和美洲的不同國家共報告了21例法式塞伯林德納氏酵母菌感染患者(包括14例真菌血癥患者)[9]。該菌可造成心內膜炎、腹膜炎、尿路感染、導管相關性感染、敗血癥、顱內感染，以及新生兒感染[9]，骨關節感染的報道較罕見。法式塞伯林德納氏酵母菌感染的高危因素大體上與侵襲性念珠菌一致，通過案例回顧發現該菌的感染多發生在新生兒重癥監護病房(NICU)，可造成新生兒和兒童的嚴重感染甚至死亡，所以低出生體質量兒、早產兒、廣譜抗菌藥物的使用、侵入性操作等高危因素應當納入NICU預防法式塞伯林德納氏酵母菌感染的管理中。

法式塞伯林德納氏酵母菌的體外藥敏試驗顯示，其對大部分抗真菌藥物未產生耐藥性[10]。有案例提到，與兩性霉素B和卡泊芬凈相對穩定的MIC值相比，在經氟康唑治療后，唑類藥物的MIC值會顯著升高甚至迅速產生耐藥，推測原因可能與唑類藥物之間的交叉耐藥或該菌產生的強大生物膜有關[11]。值得注意的是，已經出現法式塞伯林德納氏酵母菌對兩性霉素B、唑類或棘白菌素類抗菌藥物產生耐藥的報道[12]。

有研究報道阿尼芬凈、兩性霉素B、氟康唑可以治愈法式塞伯林德納氏酵母菌造成的感染[13]。對于念珠菌關節炎來說，單獨抗真菌治療及局部清創、灌注沖洗往往不能控制感染，需要徹底清創處理[14]。治療念珠菌關節炎的首選藥物是氟康唑，2016年美國傳染病學會(IDSA)更新的念珠菌病治療指南建議，采用氟康唑400 mg/d[6 mg/(kg·d)]連續應用6周；對耐唑類念珠菌，可選用棘白菌素類及兩性霉素B脂質體或伏立康唑[15]。本例患者在關節腔積液培養檢出法式塞伯林德納氏酵母菌后就開始使用氟康唑靜脈滴注治療，出院時感染性指標顯著下降，其關節疼痛、腫脹和活動受限的癥狀明顯減輕，與入院情況相比有較大改善，出院后隨訪情況良好。這充分說明對于該菌引起的感染性關節炎，采用氟康唑靜脈滴注聯合患部徹底清創沖洗并進行對癥治療是有效的。

有研究報道法式塞伯林德納氏酵母菌可能產生生物膜，并能迅速產生對氟康唑和伏立康唑的耐藥性[11]，給臨床治療帶來一定困難。由于傳統的鑒定手段并不能將該菌準確鑒定，導致其臨床意義被嚴重低估。相信隨著基因測序和MALDI-TOF MS技術在臨床上的廣泛應用，會有越來越多關于法式塞伯林德納氏酵母菌的病例報道和研究。