早期優化藥物治療對經皮冠狀動脈介入治療ST段抬高型心肌梗死患者循環單核細胞亞群影響

朱 勇，劉新林，曾 山，胡俊靈，宋 敏，孫艷霞

1.武警湖北總隊醫院 心血管內科，湖北 武漢 430000；2.武警特色醫學中心 心血管內科，天津 300000

失控的炎癥反應在心肌梗死(myocardial infarction，MI)后嚴重心血管事件的發病機制中具有重要作用[1]。單核細胞不僅為MI后炎癥反應的主要介質，同時為多種心血管疾病致病機制的關鍵介質[2-3]。單核細胞依據細胞表面CD14與CD16表達量分為經典型(CD14++CD16—，Mon1)、中間型(CD14++CD16+，Mon2)、非經典型(CD14+CD16++，Mon3)3種亞群[4-8]。抑制血管緊張素生成或阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ type 1，AT1)可降低模型循環單核細胞亞群水平，β受體阻滯劑可抑制體內單核細胞活性[9-10]。本研究旨在探討早期優化藥物治療(optimal medical therapy，OMT)對經皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PCI)ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者循環單核細胞亞群的影響?，F報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 隊列1選取武警后勤學院附屬醫院自2012年11月至2013年5月收治的100例行及時直接PCI的新發STEMI患者為研究對象。分別于發生MI第1、2、3、5、7天，行外周血單核細胞亞群流式細胞分析。發生MI第2天，檢測患者高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)水平。隊列2選取武警后勤學院附屬醫院2015年1—11月收治的133例行及時直接PCI的新發STEMI患者為研究對象。發生MI第2天，檢測患者外周血單核細胞亞群。納入標準遵照2012歐洲心臟病學會急性STEMI治療指南。排除標準：感染急性期；腫瘤、既往MI史、既往6個月失代償心力衰竭病史；直接PCI禁忌證；出院后對非罪犯血管仍有擇期PCI計劃。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 只對罪犯血管行PCI治療。分別于發生MI第2天、出院當天，經胸部超聲檢測兩組患者左心室射血分數(left ventricular ejection fraction， LVEF)。所有患者術前均接受負荷劑量阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛，術后維持量治療，接受他汀類藥物治療。外周血單核細胞亞群流式細胞分析參照既往基于CD86制定設門策略的校正方法[9]。所有抗體均購于BioLegend公司。樣本經Cytomics FC500流式細胞儀檢測。采用FlowJo流式數據分析軟件對數據進行處理。早期事件為出院時出現左心室(left ventricle，LV)功能不全。遠期事件為隨訪期間首次出現主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACEs)，包括心源性死亡、非致死性缺血性卒中、再發MI、缺血導致的再次血運重建、心力衰竭再入院。所有的死因均為心源性死亡，排除非心源性死亡。

1.3 觀察指標 早期OMT定義為MI發病24 h內聯用血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)與β受體阻滯劑。非早期OMT為MI發病24 h內僅單用ACEI/ARB或β受體阻滯劑，以及未使用上述藥物。其他研究變量還包括人口統計數據[年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、用藥史]、既往史(吸煙史、高血壓、糖尿病)、臨床資料[發病到入院時間、腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)、發生MI第2天和出院時LVEF、梗死部位(前壁或非前壁)、空腹血糖、血清白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、血常規]。只有隊列1患者完成hsCRP檢測，研究未將其作為協變量。

2 結果

2.1 早期OMT組與非早期OMT組患者基線特征比較 共納入233例新發STEMI患者。隨訪中位時間2.7年，12例患者失訪，1例發生MI第2天死亡，31例未能獲得出院時LVEF。共納入189例患者進行分析。其中，72例發生出院時LV功能不全，53例出現MACEs(8例心源性死亡，4例非致死性缺血性卒中，12例再發MI、15例心力衰竭，14例再次血運重建)。采用隨機數字表法將患者分為早期OMT組(n=64)與非早期OMT組(n=125)。早期OMT組患者糖尿病、前壁MI比例、eGFR、LDL-C均高于非早期OMT組，發病時間、發生MI第2天Mon2計數均低于非早期OMT組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 早期OMT對外周血單核細胞亞群的影響 早期OMT患者，發生MI第2天Mon2計數為28.4 細胞/μl(95%可信區間20.7～36.0，P<0.05)。非早期OMT患者，發生MI第2天Mon2計數為42.2細胞/μl(95%可信區間34.6～39.9，P<0.05)。與非早期OMT組比較，早期OMT組可使MI患者Mon2計數下降13.9 細胞/μl(95%可信區間34.6～39.9，P<0.05)。見圖1。

表1 早期OMT組與非早期OMT組患者基線特征比較/例(百分率/%)

圖1 早期OMT對外周血單核細胞亞群的影響

2.3 模擬分析早期OMT減少Mon2計數對心血管事件的影響 多因素Logistic回歸分析顯示：發生MI第2天Mon2與年齡均為出院時LV功能不全的獨立危險因素(P<0.05)；MI第2天Mon2與血糖為出院時MACEs的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。Mon2預測出院時LV功能不全及隨訪期MACEs的ROC曲線見圖2。模擬分析顯示，與早期OMT相關的Mon2計數減少，提示更低的出院時LV功能不全風險(31.5%)與MACEs發生率(19.8%)。見圖3。

表2 出院時LV功能不全多因素Logistic回歸分析

圖2 出院時LV功能不全和出院時MACEs的ROC曲線

3 討論

有研究表明，在急性冠脈綜合征患者中，抑制固有免疫過度激活將成為新的治療靶點[11]。ACEI/ARB可通過多種機制影響循環單核細胞水平，核心作用是通過阻滯血管緊張素Ⅱ生成和阻斷血管緊張素Ⅱ受體，從而抑制炎癥和減少單核細胞增生，最終降低循環單核細胞水平[12]。β3-腎上腺素受體信號可能為調節外周血單核細胞的主要因素。MI激活交感神經系統，經β3受體激活和調動骨髓中的造血干細胞，這可能是MI模型循環和脾中造血干細胞和祖細胞水平升高的原因[13-14]。β3受體阻滯劑可減少模型脾中造血祖細胞的聚集和單核細胞自骨髓的移出[15]。有研究證實，非選擇性阻斷劑普萘洛爾能降低健康受試者β3腎上腺素能交感神經介導的免疫調節功能[16]。

圖3 模擬分析結果

本研究結果顯示，早期OMT組患者糖尿病史、前壁心肌梗死比例、eGFR、LDL-C均高于非早期OMT組，發病時間、發生MI第2天Mon2計數均低于非早期OMT組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這提示，具有糖尿病史、前壁MI，高水平eGFR和高LDL-C水平患者更容易實施早期OMT治療，且早期OMT治療后其第2天Mon2計數水平會明顯降低。有研究顯示，糖尿病、低eGFR、高密度脂蛋白與動脈粥樣硬化病程及炎癥反應密切相關，上述指標均為心血管疾病的臨床危險因素及不良心血管事件的獨立預測因子。本研究結果還顯示，與非早期OMT組比較，早期OMT組可使MI患者Mon2計數下降13.9 細胞/μl(95%可信區間34.6～39.9，P<0.05)。這提示，早期OMT可以影響MI病程中Mon2的分化增生。一個機制可能與血管緊張素Ⅱ作用于骨髓干細胞上的血管緊張素Ⅰ受體，促進骨髓基質中單核細胞系分化增生有關[17]。另一個機制可能在骨髓外。脾內儲存有大量未分化單核細胞，MI急性期，腎素血管緊張素醛固酮系統激活導致血管緊張素Ⅱ增加并促使脾內單核細胞進入循環[13-17]。美托洛爾可能拮抗中樞腎上腺素能受體、降低全身交感神經活性，進而減少外周血髓樣細胞水平[18-20]。本研究結果還顯示，發生MI第2天Mon2為出院時LV功能不全與隨訪期MACEs的獨立危險因素。這提示，高Mon2計數與高MACEs風險獨立相關，與MI后心力衰竭的發展密切相關[5]。模擬分析結果顯示，與早期OMT相關的Mon2計數減少，提示更低的出院時LV功能不全風險(31.5%)與MACEs發生率(19.8%)。這提示，其原因可能是STEMI后的LVEF下降可通過腸道菌群移位活化 Mon2，從而增加了MACEs風險與LV功能不全。

綜上所述，STEMI患者來自早期OMT的獲益部分是通過抑制Mon2池擴增實現，干預Mon2擴增對研究STEMI固有免疫靶向治療具有重要意義。