程序性死亡受體1/程序性死亡配體1抑制劑相關不良事件中文文獻計量與知識圖譜分析

崔 鈺，孫彥順，楊 東，劉 青，于莉莉

1.濰坊醫(yī)學院 公共衛(wèi)生學院,山東 濰坊 261053；2.解放軍第九六〇醫(yī)院 信息科，山東 濟南 250031

程序性死亡受體1(programmed death-1，PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death-ligands 1，PD-L1)抑制劑是一類腫瘤免疫治療藥物，作用靶點是免疫細胞上的PD-1受體及其配體PD-L1[1]。PD-1受體抑制免疫細胞的增殖和存活，介導免疫系統(tǒng)的負性調(diào)控[2]。然而，許多癌細胞通過合成PD-L1，與PD-1受體結(jié)合，實現(xiàn)免疫逃逸[3]。PD-1/PD-L1抑制劑可以特異性地阻斷免疫逃逸，恢復機體免疫系統(tǒng)識別和殺傷腫瘤細胞的能力[4-5]。自2014年，PD-1/PD-L1抑制劑納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗等在全球范圍內(nèi)陸續(xù)批準上市[6]，逐漸成為癌癥治療的新趨勢。由于腫瘤患者病情較為復雜，多種潛在的病因或因素會導致不良事件發(fā)生。因此，收集、分析抗腫瘤藥物的不良事件，評估藥物不良反應的因果關系成為了臨床關注的問題之一。文獻計量分析能揭示科學知識發(fā)展進程與結(jié)構(gòu)關系，提高文獻的使用效率。本研究旨在通過文獻計量分析方法探索我國PD-1/PD-L1抑制劑相關不良事件的發(fā)文趨勢、重要作者、合作網(wǎng)絡和研究熱點，為后續(xù)研究提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方和維普共3個中文數(shù)據(jù)庫檢索文獻，限制檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2022年9月12日，檢索語種為中文。CNKI使用主題檢索，具體檢索式：SU=(‘不良反應’+‘不良事件’)*(‘PD-1’+‘PD-L1’+‘程序性死亡受體1’+‘程序性死亡配體1’+‘納武單抗’+‘帕博利珠單抗’+‘信迪利單抗’+‘阿替利珠單抗’+‘特瑞普利單抗’+‘斯魯利單抗’+‘度伐利尤單抗’+‘卡瑞利珠單抗’+‘替雷利珠單抗’+‘派安普利單抗’+‘賽帕利單抗’+‘恩沃利單抗’+‘舒格力單抗’+‘阿維魯單抗’+‘西米普利單抗’+‘多塔利單抗’)。萬方采取主題檢索，維普采取題名或關鍵詞檢索，檢索詞和邏輯算符同CNKI檢索式。

1.2 納入與排除標準 納入標準：文獻研究內(nèi)容確定與PD-1/PD-L1抑制劑不良事件有關；系統(tǒng)評價和Meta分析等二手文獻可以探討單個研究中未闡明的某些問題并得出新的結(jié)論，因此納入本研究。排除標準：重復的文獻；與主題無關的文獻；研究類型為通知、公告、摘要匯編等非研究型文獻；已發(fā)表為期刊論文的會議、學位論文。

1.3 研究方法 將檢索所得文獻題錄導出，經(jīng)Note Express(V3.0.3.6396)查重和篩選后以Refworks形式導出。使用Excel(V16.0.15601.20148)進行文獻統(tǒng)計，VOS viewer(V1.6.18)進行知識圖譜分析。

1.4 規(guī)范化處理 根據(jù)作者地址字段提取機構(gòu)：(1)對一級單位的下級部門不做單獨統(tǒng)計；(2)大學等的附屬機構(gòu)不做單獨統(tǒng)計；(3)對機構(gòu)的掛牌/名稱進行統(tǒng)一；(4)若同一作者標注了多個隸屬機構(gòu)，只提取第一位的機構(gòu)。將含義相同的中英文關鍵詞、意思相同或相近的關鍵詞合并。

2 結(jié)果

本研究在CNKI、萬方數(shù)據(jù)和維普3個中文數(shù)據(jù)庫中共檢索到中文文獻3 094篇，去重后剩余2 414篇。按照納入排除標準篩選后，最終確定納入研究的文獻共993篇，包括會議論文25篇，期刊論文860篇，學位論文108篇。

2.1 文獻時間與來源分布 第一篇中文PD-1/PD-L1抑制劑相關不良事件文獻的發(fā)表時間為2014年，隨后文獻發(fā)表量呈現(xiàn)緩慢上升趨勢。自2019年，文獻數(shù)量開始呈指數(shù)型增長。2019年至2022年9月12日共895篇文獻，占相關文獻總量的90.13%。見圖1。860篇期刊論文共計來源于301種期刊。《藥物不良反應雜志》是納入文獻量最多的期刊，有32篇，占總文獻量的3.22%(32/993)。納入文獻最多的前11種期刊包括藥學類期刊(6種)、腫瘤學期刊(4種)和臨床醫(yī)學期刊(1種)。見表1。

圖1 PD-1/PD-L1抑制劑相關不良事件文獻發(fā)表時間分布圖(截至2022年9月12日)

表1 來源文獻期刊分布情況

2.2 高貢獻作者與機構(gòu) 共計3 285位作者被納入作者共現(xiàn)圖譜分析。發(fā)文最多的作者為中國醫(yī)學科學院的張力，發(fā)表論文8篇，其研究主要是有關免疫檢查點抑制劑的病例報告和分析。與其他作者開展合作最多的分別是北京大學的崔傳亮、斯璐、遲志宏和郭軍，他們位于同一聚類團隊，研究方向主要包括PD-1抑制劑聯(lián)合治療黑色素瘤、晚期腎癌等。共計488位作者發(fā)表論文≥2篇，67位存在合作共現(xiàn)關系，形成9個聚類，最大的聚類包含13位作者。見表2、圖2。

共367家機構(gòu)被納入機構(gòu)共現(xiàn)圖譜分析，107家存在合作共現(xiàn)關系，形成19個聚類。中國人民解放軍醫(yī)學院是發(fā)表文獻最多的機構(gòu)，有44篇論文，同時與其他機構(gòu)合作最廣泛，其合作機構(gòu)有32家，包括其他聚類集團的核心機構(gòu)。最大的聚類集團有10家機構(gòu)，主要包括中南大學及桂林醫(yī)學院，該聚類集團的機構(gòu)多進行內(nèi)部合作。第二大的聚類集團有9家機構(gòu)，主要以中國醫(yī)學科學院為中心形成。見表3、圖3。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑相關不良事件研究的活躍作者

圖2 作者共現(xiàn)圖譜(節(jié)點表示署名作者，節(jié)點大小代表發(fā)文量，連線代表合作關系，顏色代表聚類)

表3 PD-1/PD-L1抑制劑相關不良事件的研究機構(gòu)

圖3 機構(gòu)共現(xiàn)圖譜(節(jié)點表示機構(gòu)，節(jié)點大小代表發(fā)文量，連線代表合作關系，顏色代表聚類)

2.3 熱門關鍵詞與研究熱點 排除“PD-1/PD-L1抑制劑”“不良反應”等檢索詞后，出現(xiàn)頻次≥5次的關鍵詞有97個，“肺癌”“免疫檢查點”“免疫治療”是高頻關鍵詞，出現(xiàn)頻次分別為248次、235次、193次；出現(xiàn)頻次≥5次的藥品類關鍵詞有19個，高頻關鍵詞為“卡瑞利珠單抗”；出現(xiàn)頻次≥5次的不良反應類關鍵詞有15個，高頻關鍵詞為“免疫相關不良反應”“心臟毒性”“免疫性皮膚不良反應”“甲狀腺功能異常”。見表4。97個關鍵詞共形成7個聚類，各個聚類集合之間關聯(lián)緊密；最大的聚類集合包含29個關鍵詞，出現(xiàn)的高頻關鍵詞有“免疫檢查點”“帕博利珠單抗”“納武單抗”等，主要涉及PD-1/PD-L1抑制劑的免疫相關不良反應和相關的研究方法；第二大的聚類集合有16個關鍵詞，出現(xiàn)的高頻關鍵詞有“肺癌”“信迪利單抗”“安羅替尼”等，主要涉及PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合療法應用的抗腫瘤藥物。見圖4。

表4 PD-1/PD-L1抑制劑相關不良事件研究的高頻關鍵詞

圖4 關鍵詞共現(xiàn)圖譜(節(jié)點表示關鍵詞，節(jié)點大小代表頻次，連線表示共現(xiàn)量，顏色表示聚類)

3 討論

納武單抗是全球首個被批準上市的PD-1抑制劑，于2014年7月在日本獲批用于晚期黑色素瘤[7]，而第一篇PD-1/PD-L1抑制劑不良反應的中文文獻也于同年發(fā)表。自2019年，相關文獻量迅速增長，可能是由于2018年納武單抗(6月)、帕博利珠單抗(7月)、特瑞普利單抗(12月)陸續(xù)在國內(nèi)獲批上市導致，同時文獻類型也不再以綜述為主，病例報告和臨床研究也逐漸增多。

中國人民解放軍醫(yī)學院和中國醫(yī)學科學院在PD-1/PD-L1抑制劑不良反應研究領域的影響力較大。機構(gòu)合作表現(xiàn)出一定的地域集聚特征，安徽醫(yī)科大學所在聚類包含的機構(gòu)全部位于安徽省(5家)和江蘇省(3家)。受關注度最高的PD-1/PD-L1抑制劑是卡瑞利珠單抗，可能是由于其為我國獲批適應證項目數(shù)最多的PD-1/PD-L1抑制劑[8]。由于PD-1/PD-L1抑制劑單藥的有效率有限[9]，文獻中有關聯(lián)合療法的關鍵詞較多，如“化療”“安羅替尼”“卡鉑”等。已有Meta分析表明，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療具有良好的臨床效果，且3級以上不良事件發(fā)生率較單一化療未明顯增加，主要表現(xiàn)為骨髓抑制[10]。

不同于傳統(tǒng)化療的胃腸道不適、肝腎損傷等全身毒性反應，PD-1/PD-L1抑制劑在臨床上表現(xiàn)出的不良反應大多為免疫激活帶來的特定器官損傷[11]。Baxi等[12]研究報道，PD-1/PD-L1抑制劑治療的整體不良反應發(fā)生率低于標準治療，而引起特定器官免疫不良事件的風險更大。本研究結(jié)果顯示，“心臟毒性”是PD-1/PD-L1抑制劑不良反應的研究熱點之一。免疫相關性心肌炎被認為是最嚴重的不良反應之一[13]，但其發(fā)病機制的臨床研究及基礎研究少見報道，未來需要建立較為成熟的動物模型進一步研究[14]。皮膚不良反應也受到高度關注。有研究認為，皮膚不良反應是最常見且最早出現(xiàn)的免疫相關性不良反應，需要在早期免疫治療過程中密切觀察和鑒別[15-16]。此外，“甲狀腺功能異常”“糖尿病”等內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應也受到較多關注[17]。賴妍靚等[18]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)是PD-1/PD-L1抑制劑不良反應常累及的系統(tǒng)。

綜上所述，本研究系統(tǒng)全面地闡述了我國PD-1/PD-L1抑制劑不良反應研究領域的重要作者、機構(gòu)和研究熱點，發(fā)現(xiàn)其已廣泛應用于惡性腫瘤的臨床治療，但由于腫瘤患者自身疾病的復雜性，抗腫瘤藥物臨床用藥種不良事件的收集和因果關系評估還面臨著巨大挑戰(zhàn)。本研究僅納入了中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普3個中文數(shù)據(jù)庫收錄的文獻，文獻覆蓋面有限，此為本研究的主要不足之處。后續(xù)筆者將進一步結(jié)合國外數(shù)據(jù)庫文獻及FAERS數(shù)據(jù)庫，對新型抗腫瘤藥物的不良事件進行持續(xù)挖掘與研究。