外周血人類軟骨糖蛋白39聯合嗜酸性粒細胞對慢性阻塞性肺疾病急性加重再入院風險預評估作用分析

胡 灝，方 正，鄧 兵，彭俊男，蘭 藝，王 靜

重慶醫科大學附屬第二醫院1.呼吸與危重癥醫學科；2.放射科，重慶 400010

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)所致的再入院事件是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者肺功能受損、死亡風險增加的重要原因，早期識別再入院高風險的COPD患者具有重要臨床意義[1-2]。嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)升高型COPD具有急性加重、再入院風險高、對激素治療敏感的臨床特點[3]。有研究證實，高水平人類軟骨糖蛋白39(cartilage glycoprotein 39，YKL-40)為EOS升高型COPD的重要血清學標志物[4]。高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)可進行自動定量分析，從影像學上對肺結構進行詳細分析,具有無創安全、操作易行、不受患者主觀因素影響等優點[5-6]。近年來，HRCT被用于分析、評估氣道及肺組織參數。本研究旨在探討外周血YKL-40聯合EOS對AECOPD患者再入院風險的預評估作用?，F報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科自2019年4月至2022年7月收治的141例AECOPD患者為研究對象。所有患者均符合2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)指南中AECOPD診斷標準[7]。排除標準：其他呼吸道相關疾病、心肝腎功能異常及惡性腫瘤等疾病者；不能配合肺功能檢查者；精神障礙或不配合者；入院近1周使用過全身糖皮質激素者。根據1年內是否因急性加重再入院將患者分為非再入院組(n=86)與再入院組(n=55)。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集所有患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、改良醫學研究委員會呼吸困難量表(modified medical research council dyspnea scale，mMRC)評分[8]等。所有患者于入院當日抽取靜脈血并分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清YKL-40水平，試劑盒購于江蘇蘇酶科生物科技有限公司。采用HRCT 評估氣道重塑情況，由2位影像科醫師利用自動圖像分析軟件Synapse 3D(富士膠片公司，日本)進行圖像分析，記錄氣管壁厚度等[9]。

1.3 觀察指標 記錄并比較兩組患者實驗室檢查及治療情況，包括C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞(white blood cell，WBC)、中性粒細胞百分比(neutrophil percentage，NE)、EOS、嗜酸性粒細胞比例(the ratio of eosinophils，EOS%)、免疫球蛋白 E(immunoglobulin E，IgE)、第1秒最大呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、GOLD分級[7，10]、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FENO)、YKL-40、低于-950 HU低密度衰減區體積比(the percent of low attenuation areas<950 HU，%LAA-950)[11]、氣管壁厚度、全身使用糖皮質激素比例及天數、住院時間。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者男性比例、年齡、合并癥、吸煙史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。再入院組患者起病年齡小于非再入院組、mMRC評分≥2分比例高于非再入院組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者實驗室檢查及治療情況比較 兩組患者的血清CRP、WBC、NE、EOS、IgE、FEV1/FVC、FENO、全身使用糖皮質激素比例、全身使用糖皮質激素天數、住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。再入院組患者EOS%、YKL-40、%LAA-950、GOLD分級Ⅲ～Ⅳ級比例、氣管壁厚度均高于非再入院組，FEV1低于非再入院組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室檢查結果及治療情況比較/M(Q1，Q3)

2.3 Spearman相關性分析 Spearman相關性分析結果顯示，YKL-40水平與患者年齡、吸煙指數、mMRC評分、管壁厚度、住院時間均呈正相關性(r=0.276、0.253、0.297、0.723、0.325，P<0.05)，與FEV1、FEV1/FVC均呈負相關性(r=-0.345、-0.257，P<0.05)。

2.4 多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，EOS%、YKL-40及管壁厚度均為AECOPD患者再入院的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

COPD現已躍居全球第三大致死原因，其中頻繁急性加重致反復再入院為影響COPD預后及死亡的主要因素[12-15]。EOS型COPD具有頻發急性加重、反復入院的特點[16]。氣道EOS炎癥的檢測受限，肺泡灌洗或誘導痰檢測對技術及患者均有一定的要求，耗時多且可及性差。外周血EOS檢測因其方便、可及性佳已作為嗜酸性COPD表型中EOS的替代指標[17]。COPD患者為感染高發人群，EOS計數易受感染尤其是細菌感染所致的血中性粒細胞影響，導致細胞計數穩定性差[18]。本研究中，兩組患者EOS計數無明顯差異。這提示，單一EOS在篩選嗜酸性COPD表型中存在局限性。COPD患者氣道EOS炎癥的本質在于氣道Th2炎癥的相對強化[19]。Th2信號通路相關蛋白YKL-40在部分具有氣道EOS炎癥的COPD患者中高表達[20]。

本研究結果顯示，再入院組患者起病年齡小于非再入院組、mMRC評分≥2分比例高于非再入院組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這表明，發病年齡較早的COPD患者，呼吸困難癥狀更重，因急性加重再入院風險更高，早發COPD患者其預后可能更差。本研究結果顯示，再入院組患者EOS%、YKL-40、%LAA-950、氣管壁厚度均高于非再入院組，FEV1低于非再入院組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這提示，再入院高風險組患者EOS炎癥更重，肺功能更差，氣道重塑及肺氣腫更明顯[21-22]。Spearman相關性分析結果顯示，YKL-40水平與患者年齡、吸煙指數、mMRC評分、管壁厚度、住院時間均呈正相關性，與FEV1、FEV1/FVC均呈負相關性。這表明，YKL-40水平較高患者，年齡可能較大，住院時間更長，肺功能更差，且在一定程度上存在氣道重塑。多因素Logistic回歸分析結果顯示，EOS%、YKL-40及管壁厚度均為AECOPD患者再入院的危險因素(P<0.05)。提示外周血高水平YKL-40聯合EOS%有助于鑒別COPD再入院高風險患者。

綜上所述，AECOPD再入院患者起病年齡更早，呼吸困難更明顯，氣道重塑及肺氣腫更嚴重。外周血高水平YKL-40聯合EOS%有助于AECOPD患者再入院患者的甄選。