沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)持續(xù)性房顫患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響*

張 駿，高玉英，李 巧，代 容，郭 盛，陳 杰

(重慶市榮昌區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 402460)

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)是一種常見(jiàn)的心律失常，是導(dǎo)致患者發(fā)生缺血性卒中和心力衰竭的重要原因[1]，藥物及手術(shù)治療均存在較高的復(fù)發(fā)率，難以達(dá)到滿意的治療效果。就其原因與心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，其中心房結(jié)構(gòu)重塑可能是所有房顫發(fā)生及治療后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。有研究顯示，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活后的心房重構(gòu)是導(dǎo)致房顫復(fù)發(fā)的主要原因之一[3]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAAS的主要介質(zhì)，外周血AngⅡ水平越高，心房纖維化程度越嚴(yán)重，房顫發(fā)生率越高[4]。同時(shí)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，使用血管緊張素受體阻滯劑可阻斷RAAS激活，逆轉(zhuǎn)心房纖維化，降低房顫的發(fā)生率[5]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體和腦啡肽酶受體的聯(lián)合抑制劑，目前常用于心力衰竭患者的臨床治療，可以明顯逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低患者再住院率和死亡率[6]，但對(duì)房顫患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響，尚缺乏前瞻性研究。有鑒于此，本研究以持續(xù)性房顫經(jīng)復(fù)律后的患者作為研究對(duì)象，在使用胺碘酮維持竇性節(jié)律的基礎(chǔ)上，加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，觀察心臟結(jié)構(gòu)及功能的改變、房顫復(fù)發(fā)率等指標(biāo)，以期為持續(xù)性房顫的臨床治療提供新的策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年1在本院接受治療的持續(xù)性房顫患者120例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、體格檢查及輔助檢查(心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖及超聲心動(dòng)圖)確診為持續(xù)性房顫；(2)超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心房前后徑20～50 mm；(3)年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)瓣膜性房顫及先天性心臟病；(2)合并嚴(yán)重感染性疾病；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤、血液或免疫系統(tǒng)疾病；(4)甲狀腺、慢性阻塞性肺疾病；(5)低血壓、電解質(zhì)紊亂；(6)沙庫(kù)巴曲纈沙坦和胺碘酮治療藥物禁忌；(7)超聲心電圖檢測(cè)左心房血栓。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1分組治療

入組患者口服胺碘酮(杭州賽諾菲，批號(hào)：H19993254)0.2 g，每天3次，10～14 d復(fù)律治療(此時(shí)尚未恢復(fù)為竇性心律的則予以電復(fù)律)，對(duì)于能夠維持穩(wěn)定竇性心律的患者，分為兩組，每組60例。對(duì)照組繼續(xù)單獨(dú)服用胺碘酮 0.2 g，每天3次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦(北京諾華，批號(hào)：J20190001)50 mg，每天2次，血壓穩(wěn)定者可將沙庫(kù)巴曲纈沙坦逐漸加至 100 mg，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療時(shí)間為12個(gè)月。兩組服用胺碘酮 0.2 g，每天3次至1個(gè)月，第2個(gè)月減量為 0.2 g，每天2次，第3個(gè)月減量至 0.2 g，每天1次，之后維持該劑量至第12個(gè)月。

1.2.2隨訪

在試驗(yàn)開(kāi)始后的1、6及12個(gè)月進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪，內(nèi)容包括有無(wú)心悸、胸悶、憋喘、乏力等癥狀的發(fā)作、服用藥物的依從性及對(duì)藥物有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。在整個(gè)隨訪過(guò)程中患者若有不適可以及時(shí)電話咨詢(xún)隨訪醫(yī)生或于門(mén)診行心電圖檢查后咨詢(xún)隨訪醫(yī)生。

1.2.3觀察指標(biāo)

(1)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：兩組治療前和治療后1、6及12個(gè)月心率、平均動(dòng)脈壓、血氧飽和度；(2)左心房結(jié)構(gòu)：兩組治療前和治療后1、6及12個(gè)月采用心臟超聲(Philips,EPIQ7C)檢測(cè)左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左心房容積(LAV)、左心房容積指數(shù)(LAVI)和左心房存儲(chǔ)應(yīng)變(LASr)；(3)左心室結(jié)構(gòu)及功能：兩組治療前和治療后1、6及12個(gè)月采用心臟超聲檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)水平；(4)心臟 MRI：兩組治療前和治療后12個(gè)月采用心臟MRI(Siemens,Prisma 3.0T MR儀)檢測(cè)左心房結(jié)構(gòu)，包括LAD、左心房最大容積(LAVmax)、左心房射血分?jǐn)?shù)(LAEF)；(5)記錄治療后1、6及12個(gè)月房顫復(fù)發(fā)率。上述檢查采用隨機(jī)雙盲，且檢查者為獨(dú)立工作人員，未參與該研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、房顫持續(xù)時(shí)間、卒中評(píng)分、CHA2DS2-VASC 評(píng)分及基礎(chǔ)疾病等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床指標(biāo)比較(n=60)

組別卒中評(píng)分(x±s,分)CHA2DS2-VASC評(píng)分(x±s,分)基礎(chǔ)疾病[n(%)]高血壓糖尿病冠心病對(duì)照組3.7±0.33.1±0.428(46.7)22(36.7)19(31.7)觀察組3.8±0.23.2±0.327(45.0)23(38.3)20(33.3)

2.2 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和房顫復(fù)發(fā)率比較

兩組患者治療前心率、平均動(dòng)脈壓及血氧飽和度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后1、6、12個(gè)月心率明顯降低，觀察組降低更明顯(P<0.05)，而平均動(dòng)脈壓和血氧飽和度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組治療后12個(gè)月房顫復(fù)發(fā)率明顯降低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和房顫復(fù)發(fā)率比較(n=60)

2.3 兩組患者治療前后左心房結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療前左心房結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后1、6、12個(gè)月 LAD、LAV、LAVI明顯降低，而LASr明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后左心房結(jié)構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后左心室結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前左心室結(jié)構(gòu)及功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后1、6、12個(gè)月 LVEDD、LVESD、NT-pro BNP明顯降低，LVEF明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后左心室結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)比較

2.5 兩組患者治療前后心臟MRI相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療前心臟MRI結(jié)構(gòu)及功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后12個(gè)月LAD、LAVmax明顯降低，LAEF明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后心臟MRI相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

房顫是危害人類(lèi)健康的重要心血管疾病之一。2018 年中國(guó)心血管報(bào)告中指出房顫患病率約0.77%，預(yù)計(jì)總患病人數(shù)高達(dá)800萬(wàn)～1 000萬(wàn)[7]。房顫的主要危害是增加體循環(huán)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論是陣發(fā)性房顫，還是持續(xù)性房顫，其導(dǎo)致的最為嚴(yán)重的并發(fā)癥是缺血性卒中[8]。房顫患者的卒中發(fā)生率比無(wú)房顫者增加近5倍，占卒中患者的15%～20%，且發(fā)生率隨著年齡增長(zhǎng)而增加[9]。因此，針對(duì)房顫的防治，已成為臨床研究工作的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

目前，房顫發(fā)生的確切機(jī)制尚未有定論，心房的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和自主神經(jīng)重構(gòu)均可誘發(fā)房顫的發(fā)生[10]。RAAS是體內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是心臟電、結(jié)構(gòu)及自主神經(jīng)重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)。房顫患者存在不同程度的 RAAS激活，其機(jī)制可能與AngⅡ引起心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載、導(dǎo)致瞬時(shí)外向鉀電流、起搏離子電流通道蛋白表達(dá)和電流密度異常等有關(guān)[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，血管緊張素受體抑制劑可以抑制心房有效不應(yīng)期的縮短，心肌細(xì)胞傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，提示AngⅡ在房顫的電重構(gòu)中起著重要作用[4]。同時(shí)臨床研究表明，血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦可降低房顫新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的患者，加入纈沙坦，房顫的發(fā)生率可降低37%[12]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是治療心力衰竭的創(chuàng)新藥物，但對(duì)于房顫患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響，相關(guān)研究較少。

近年來(lái)，房顫的治療策略包括：抗栓治療、控制過(guò)快的心室率(心率控制)、轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律(節(jié)律控制)、改善心房基質(zhì)的上游治療等。胺碘酮作為預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的經(jīng)典藥物，對(duì)于維持竇性節(jié)律顯示出了較好的臨床治療效果，本研究通過(guò)在胺碘酮維持竇性節(jié)律的基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，觀察房顫患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的變化。結(jié)果顯示，加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，可明顯降低患者房顫復(fù)發(fā)率，其可能通過(guò)多種機(jī)制影響房顫的發(fā)生及發(fā)展。左心房擴(kuò)大與房顫的發(fā)生密切相關(guān)，與SOLOMON等[13]研究結(jié)果一致。一項(xiàng)薈萃分析表明，在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中，與服用血管緊張素受體拮抗劑相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低心肌肥大和心肌纖維化[14]。除此之外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦還可減輕心肌梗死后心臟重塑和功能障礙[15]。本研究通過(guò)心臟MRI檢查發(fā)現(xiàn)，房顫患者在服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦1年后，可有效降低LAD，提高LAEF。由于房顫是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素，其臨床預(yù)后較差，因此上游的有效控制與管理，對(duì)于預(yù)防或減緩房顫的進(jìn)展至關(guān)重要。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯改善持續(xù)性房顫患者心臟結(jié)構(gòu)及功能。但本研究也存在一定局限性，樣本量偏小，同時(shí)納入的患者為單中心，相關(guān)不良心腦血管事件較少，無(wú)法就改善心臟重構(gòu)后與減少不良心腦血管事件的相關(guān)性進(jìn)行分析。