肝素結合蛋白在產時發熱合并急性絨毛膜羊膜炎患者中的預測價值*

趙亭亭，王一梟，丁虹娟，賈瑞喆，王 琪

[南京醫科大學附屬婦產醫院(南京市婦幼保健院)產科，南京 210009]

分娩過程中出現的孕婦體溫升高稱為產時發熱，常由宮內感染和麻醉因素引起，可增加剖宮產、陰道器械助娩、胎盤滯留、產后出血、胎糞吸入綜合征等的發生可能[1-2]。急性絨毛膜羊膜炎常是導致產時發熱的原因，其特征是中性粒細胞彌漫性浸潤到絨毛膜羊膜中[3]。產科醫生常通過發熱、母胎心動過速、子宮壓痛、羊水惡臭等來診斷臨床型急性絨毛膜羊膜炎，其確診依靠胎盤病理檢查[4]，但組織型絨毛膜羊膜炎發病隱匿，癥狀相較于臨床型急性絨毛膜羊膜炎不明顯。有效區分感染因素和非感染因素引起的產時發熱仍是亟待解決的難題,本研究探討肝素結合蛋白(HBP)對產時發熱患者合并急性絨毛膜羊膜炎的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年12月至2021年5月本院發生產時發熱的130例產婦，胎盤病理檢查提示合并組織型急性絨毛膜羊膜炎110例為觀察組，未合并急性絨毛膜羊膜炎20例為對照組。納入標準：(1)單胎頭位；(2)產程中最高體溫≥37.5 ℃[5]；(3)孕周≥37周；(4)產婦知情同意；(5)宮口擴張3 cm后實施分娩鎮痛。排除標準：(1)臨產前存在宮內感染、呼吸道感染、泌尿系統感染等明確感染；(2)有血液系統疾病或自身免疫病；(3)近期使用過糖皮質激素等免疫相關藥物。觀察組：年齡23～37歲，平均(28.82±2.64)歲，分娩孕周37+6～41+4周，平均(39.95±0.80)周，BMI(27.39±2.86)kg/m2，產時最高體溫37.5～38.7 ℃，平均(37.94±0.29)℃；47例合并胎膜早破，15例發生胎兒窘迫。對照組：年齡25～33歲，平均(28.90±2.00)歲，分娩孕周38+1～41+1周，平均(39.33±1.27)周，BMI(26.86±3.80)kg/m2，產時最高體溫37.5～38.2 ℃，平均(37.85±0.20)℃；10例合并胎膜早破，1例發生胎兒窘迫。兩組年齡、分娩孕周、BMI等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經倫理委員會審查(2021KY012)。

1.2 方法

產婦于第1次使用水銀溫度計測量腋溫≥37.5 ℃時抽取5 mL靜脈血。此后，每小時測量1次腋溫并記錄。取2 mL靜脈血置于抗凝管中，靜置后收集血漿，在室溫下通過HBP測定試劑盒(杭州中翰盛泰醫療有限公司)，采用ELISA測定血漿中HBP水平。西斯美康五分類全自動血細胞計數儀檢測白細胞總數(WBC)、中性粒細胞數(NEU)、中性粒細胞百分比(NEU%)水平，免疫比濁法測定C反應蛋白(CRP)水平，邁瑞CL-1000i免疫熒光發光儀檢測降鈣素原(PCT)水平。胎盤娩出后，行胎盤病理檢查，如觀察到中性粒細胞至少浸潤胎盤絨毛膜和蛻膜交界處時則診斷為急性絨毛膜羊膜炎[3]。所有病理標本的制備和閱片均由2名長期從事婦產科病理檢查的主任醫師完成。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組感染指標比較

兩組WBC、NEU、NEU%、CRP及PCT無明顯差異(P>0.05)，觀察組HBP水平明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組感染指標比較

2.2 各指標預測急性絨毛膜羊膜炎的價值

HBP、WBC、NEU、NEU%、CRP及PCT預測急性絨毛膜羊膜炎的最佳截斷值分別為21.14 ng/mL、15.69×109/L、12.98×109/L、91.25%、5.52 mg/L、0.043 ng/mL，對應AUC分別為0.93、0.58、0.59、0.51、0.63、0.61，靈敏度分別為79.10%、43.60%、55.50%、15.50%、76.40%、60.00%，特異度分別為95.00%、80.00%、70.00%、95.00%、50.00%、55.00%，約登指數分別為0.74、0.24、0.11、0.26、0.26、0.25，見表2、圖1。

圖1 各指標對急性絨毛膜羊膜炎的預測作用

2.3 各指標聯合預測急性絨毛膜羊膜炎的價值

各指標與HBP聯合時，新指標的靈敏度均為79.10%，特異度均為95.00%，約登指數均為0.74,其余指標間兩兩聯合診斷效能均較低，見圖2。

圖2 各指標兩兩聯合對急性絨毛膜羊膜炎的預測作用

3 討 論

在羊膜腔內感染的情況下，趨化因子(如白細胞介素8和粒細胞趨化蛋白)建立了一個梯度，有利于中性粒細胞從母體或胎兒循環分別遷移到絨毛膜羊膜或臍帶等[4]。臨床主要依靠孕產婦發熱、白細胞增多、孕產婦和(或)胎兒心動過速、子宮壓痛及陰道分泌物異味等進行急性絨毛膜羊膜炎的臨床診斷，病理診斷急性絨毛膜羊膜炎則是通過產后胎盤病理，兩種診斷方法并不總是一致[6]。絨毛膜羊膜炎可增加支氣管肺發育不良、壞死性小腸結腸炎、腦室內出血、動脈導管未閉、新生兒敗血癥和神經發育后遺癥的風險而對新生兒預后產生不利影響[7-8]。及時有效地發現和診斷急性絨毛膜羊膜炎有助于指導抗生素的使用及提供分娩建議，但臨床癥狀出現時往往已造成嚴重的母兒影響，而組織病理檢查雖為確診手段，但因其診斷的滯后性很少可以為臨床提供指導。診斷效能高且創傷性小的檢驗方法亟待發現。

產時發熱是指孕婦分娩過程中的體溫升高[9]，產科醫生可能對發熱的產婦予以抗生素治療或手術干預，新生兒科醫生可能對發熱產婦的新生兒進行敗血癥評估。此外，母體炎癥性發熱與新生兒腦損傷有關，在兒童后期表現為腦癱、腦病和學習障礙[10]。目前，已有大量研究表明分娩鎮痛是導致產時發熱的一項重要因素[2,11]，因而，通過血液指標判斷產時發熱是否由宮內感染引起尤為重要。

急性絨毛膜羊膜炎的形態學特征是中性粒細胞浸潤絨毛膜羊膜中，一項通過熒光原位雜交檢測分娩男性胎兒且被診斷為急性絨毛膜羊膜炎的孕婦絨毛膜羊膜中白細胞含有2條X染色體，這足以證明絨毛膜羊膜中的中性粒細胞來源于母體[12]。本研究發現母體循環中WBC、NEU和NEU%均對預測急性絨毛膜羊膜炎缺乏效能。存在宮內感染時，羊水與母體循環中趨化因子形成濃度梯度，引起母體循環中粒細胞從蛻膜血管向絨毛膜和羊膜遷移[13]，即宮內感染時宮內炎性細胞和炎癥因子的改變必然先于母體循環，這可能是導致母體循環中白細胞和中性粒細胞升高存在滯后性的原因之一。此外，無菌性絨毛膜羊膜炎亦可能影響母體循環中WBC、NEU和NEU%預測效能。

CRP和PCT作為急性期反應物參與了急性期的感染反應，曾被認為是母體羊水和血清中用于診斷宮內感染的生物標志物[14]。研究表明，存在宮內感染時血液中CRP水平升高可能源于感染羊水中IL-6滲漏進入母體循環中，繼而引起母體肝臟合成，但無論宮內感染是否合并急性絨毛膜羊膜炎不會明顯影響血液中CRP水平，且急性絨毛膜羊膜炎的嚴重程度亦不影響母體循環中CRP的水平。PCT在一般情況下由甲狀腺濾泡旁細胞合成，在存在系統性炎癥時幾乎每個組織和細胞都會表達PCT，但PCT與急性絨毛膜羊膜炎無相關性。宮內感染可導致胎兒循環中PCT水平升高，但并不影響羊水，母體血液及母體尿液中的PCT水平[15]。本研究亦表明母體循環中的CRP水平與急性絨毛膜羊膜炎的相關性大于PCT，但二者均無差異。

之前的一項研究發現HBP對足月胎膜早破患者伴發急性絨毛膜羊膜炎具有比傳統血液學指標更高的診斷效能[16]。HBP是一種來源于多核中性粒細胞的顆粒蛋白。中性粒細胞中的生物合成HBP在細菌刺激下迅速釋放，導致血管通透性增加和組織水腫[17]，已有的研究表明HBP細菌感染性疾病中存在較高診斷價值[18]，如尿路感染[19]、細菌性腦膜炎[20]、膿毒癥[21]等。急性絨毛膜羊膜炎正是由細菌直接侵入胎盤、臍帶或絨毛膜、羊膜引發的炎性疾病，進而引起中性粒細胞浸潤母體絨毛膜、蛻膜等[4]。本研究發現產時發熱合并急性絨毛膜羊膜炎的患者血漿中HBP水平明顯高于未合并急性絨毛膜羊膜炎的患者，其診斷靈敏度為79.10%，特異度為95.00%，診斷效能高于其他傳統血液學指標。此外，傳統指標之間聯合的診斷效能低于與HBP聯合，且與HBP聯合診斷時，診斷效能全部由HBP決定，未受傳統指標的影響。因此，HBP可作為輔助診斷產時發熱患者是否合并急性絨毛膜羊膜炎的良好指標。

2017年英國皇家婦產科醫師學院發布的“早發型新生兒B族鏈球菌病的預防”指南中指出對于產程中體溫≥38 ℃的孕婦，應當使用符合當地微生物敏感性的廣譜抗生素。因此，筆者建議產程中如出現體溫≥37.5 ℃且HBP水平高于截斷值時應考慮預防性使用廣譜抗生素，但應提前排除一些非感染性因素(如分娩鎮痛)引起的體溫升高以避免抗生素濫用。

值得注意的是，HBP對急性絨毛膜羊膜炎的診斷靈敏度并不高，這可能與早期急性絨毛膜發生時，中性粒細胞局限于蛻膜下，HBP在血液中的濃度不高或體溫初次高于37.5 ℃時并無中性粒細胞侵入蛻膜等結構有關。本研究中存在的其他不足亦應重視：(1)急性絨毛膜羊膜炎的臨床和病理診斷并不總是一致的，這可能導致在判斷是否有急性絨毛膜羊膜炎時存在偏差。(2)急性絨毛膜羊膜炎的病理診斷率較高，研究中未合并急性絨毛膜羊膜炎的病例較少，易受非人為因素的影響而影響研究結果。

綜上所述，HBP是輔助診斷產時發熱患者是否合并急性絨毛膜羊膜炎的良好指標，比傳統指標更具優勢。