射頻消融與肝動脈化療栓塞術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝癌效果的meta分析*

茍豪賢，賀 凱，李 波，羅 鳴，秦 蜀，劉圣祿，楊小李，2，3△

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院：1.肝膽外科;2.核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點實驗室；3.陳孝平院士工作站,四川瀘州 646000)

原發(fā)性肝癌在中國是第4常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率和病死率高的特點[1]。肝癌患者獲得長期生存的主要外科治療方式包括手術(shù)切除和肝移植，然而肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率超過了70%[2]，嚴重影響患者的長期生存。對于原發(fā)性肝癌的診治，現(xiàn)已有權(quán)威的中國指南[1]、美國指南[3]和歐洲指南[4]；然而針對復(fù)發(fā)性肝癌的管理，尚無權(quán)威的指南和專家共識可供參考。復(fù)發(fā)性肝癌不同于原發(fā)性肝癌，常表現(xiàn)為殘肝體積小、肝功能儲備低等，因此復(fù)發(fā)性肝癌可切除率遠低于原發(fā)性肝癌[5]，供體的缺乏也限制了肝移植術(shù)的應(yīng)用。因此，針對復(fù)發(fā)性肝癌的治療，射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)和肝動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization,TACE)是目前常用的改善患者長期生存的重要治療手段[2]。然而以前針對RFA和TACE治療復(fù)發(fā)性肝癌比較的研究存在樣本量小、研究結(jié)論不統(tǒng)一、非前瞻性等特點，因此本研究通過meta分析的統(tǒng)計學(xué)方法，就RFA和TACE對復(fù)發(fā)性肝癌患者治療時的長期預(yù)后和主要并發(fā)癥進行對比，以期望為復(fù)發(fā)性肝癌患者治療方式的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：“radiofrequency ablation”“RFA”“Transarterial chemoembolization”“TACE”“recurrent hepatocellular carcinoma”等;中文檢索詞：“射頻消融”“肝動脈化療栓塞”“復(fù)發(fā)性肝癌”等。

1.2 納入和排除標準

納入標準：診斷為原發(fā)性肝癌，經(jīng)過肝部分切除、肝移植或RFA 根治性治療后腫瘤復(fù)發(fā)的患者；復(fù)發(fā)性肝癌經(jīng)影像學(xué)診斷后，選擇RFA或TACE作為主要治療手段；以英文或中文兩種語言發(fā)表的比較RFA與TACE治療復(fù)發(fā)性肝癌的臨床研究；結(jié)局指標為至少報道了1年、3年或5年生存率、完全緩解率和主要并發(fā)癥中的一項。排除標準：以非中、英文形式發(fā)表的研究；單臂臨床試驗、綜述、個案報道、信件；聯(lián)系作者后仍不能獲取目標數(shù)據(jù)的研究；肝癌復(fù)發(fā)后，患者同時接受RFA與TACE治療方式；接受RFA和TACE作為肝移植或肝切除術(shù)的橋接治療手段。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

按照納入與排除標準確定納入文獻后，數(shù)據(jù)的提取由2名研究者獨立進行，在提取數(shù)據(jù)時若有分歧，雙方同時再次閱讀納入文獻進行資料提取，如分歧仍不能解決，由第3名研究者判定。提取的數(shù)據(jù)包括：一般資料(第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、樣本量、中位年齡、性別比例、Child-Pugh肝功能分級)、復(fù)發(fā)性腫瘤特征(腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目)及觀察結(jié)局(1年、3年或5年生存率，完全緩解率，主要并發(fā)癥)。使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評分對回顧性研究進行質(zhì)量評價，該量表滿分為9分，≥5分即為高質(zhì)量研究[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Revman 5.3進行資料的統(tǒng)計分析。各項研究觀察結(jié)局之間的異質(zhì)性采用I2檢驗，如I2≤50.0%，P>0.1，則認為各研究結(jié)局無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；如I2>50.0%，P≤0.1，則認為各研究結(jié)局存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型；若存在明顯的異質(zhì)性，則采用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。制作漏斗圖評估發(fā)表偏倚。采用OR及其95%CI和MD及其95%CI分別對二分類變量資料和連續(xù)性變量資料進行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選情況

檢索上述中、英文數(shù)據(jù)庫后檢索出可能符合研究標準的文獻共1 045篇，根據(jù)納入與排除標準對文獻進行篩選，最終確定10項研究[7-16]納入本次分析，共1 381例復(fù)發(fā)性肝癌患者。10項研究均為回顧性隊列研究，英文9篇，中文1篇。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息及NOS評分結(jié)果見表1，復(fù)發(fā)腫瘤的基本特征及納入研究觀察指標見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究的腫瘤特征及觀察指標

2.2 mate分析結(jié)果

2.2.1生存率

7項研究[7,9-11,13-15]描述了1年生存率，結(jié)果顯示RFA組在改善患者1年生存率較TACE組具有明顯優(yōu)勢(P=0.003)；8項研究[7,9-11,13-16]報道了3年生存率，RFA組3年生存率同樣優(yōu)于TACE組(P<0.001)；6項研究[7-11,14]報道了5年生存率，結(jié)果顯示RFA組5年生存率高于TACE組(P=0.003)。因此RFA組的短期與長期生存率均優(yōu)于TACE組(P<0.05)，見表3。

表3 RFA與TACE治療復(fù)發(fā)性肝癌生存率比較

2.2.2完全緩解率

4項研究[10-11,13,15]報道了完全緩解率，結(jié)果表明RFA組完全緩解率高于TACE組(P=0.020)，見表4。

2.2.3主要并發(fā)癥

4項研究[11-13,15]報道了主要并發(fā)癥，包括發(fā)熱、休克、腹水、肝膿腫、尿潴留、傷口感染。結(jié)果表明RFA組主要并發(fā)癥發(fā)生率與TACE組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.330)，見表4。

表4 RFA與TACE治療復(fù)發(fā)性肝癌完全緩解率與主要并發(fā)癥比較

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚

本研究使用I2檢驗表明5年生存率(I2=68%,P=0.008)和完全緩解率(I2=89%,P<0.001)具有明顯異質(zhì)性，采用逐一剔除單個研究的方法尋找異質(zhì)性來源，未找出完全緩解率的異質(zhì)性主要來源；但在5年生存率的異質(zhì)性尋找中發(fā)現(xiàn)當剔除KOH等[10]的研究后，異質(zhì)性發(fā)生了較大改變(由I2=68%降至I2=49%)。對本次研究的特征性觀察結(jié)局1年生存率、主要并發(fā)癥繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚，漏斗圖基本對稱，表明無明顯發(fā)表偏倚，見圖2。

A：1年生存率；B：主要并發(fā)癥。

3 討 論

肝部分切除是肝癌的首選治療手段，但肝癌患者常因合并肝硬化而導(dǎo)致肝功能低下，復(fù)發(fā)性肝癌患者由于初次治療時常已行肝部分切除，殘肝體積更小。此外，手術(shù)切除并發(fā)癥多且常嚴重，可重復(fù)性低，這限制了外科重復(fù)切除在復(fù)發(fā)性肝癌患者群體中的應(yīng)用。最新meta分析表明當復(fù)發(fā)的腫瘤直徑≤3 cm時RFA與重復(fù)肝切除的總生存期和無進展生存期無差異，但RFA的并發(fā)癥發(fā)生率更小[17]。RFA是一種通過將單個或多個電極插入腫瘤內(nèi)部，通過高頻電流(375～500 kHz)產(chǎn)生熱量(60～100 ℃)引起腫瘤凝固性壞死的有效治療方法[18]，因此其十分強調(diào)術(shù)者對于腫瘤浸潤范圍的準確評估，以達到完全破壞腫瘤且不過多損壞正常肝組織的目的。TACE則是一種將血管栓塞劑植入腫瘤主要供血動脈以達到延緩腫瘤進展的治療手段，其優(yōu)勢在于可同時將高濃度化療藥物局部作用于腫瘤的主要供血動脈，因此相比于全身化療的毒副反應(yīng)更小，術(shù)者需通過造影檢查全面觀察腫瘤的供血情況以達到最佳的治療效果[19]。

本研究結(jié)果表明RFA組1年、3年和5年生存率明顯優(yōu)于TACE，且完全緩解率更高，但二者并發(fā)癥并無明顯差異。這一結(jié)論與RFA和TACE治療原發(fā)性肝癌療效對比的研究結(jié)果相似[20]。出現(xiàn)這一結(jié)果的可能解釋是RFA是一種通過物理學(xué)的方法完全破壞腫瘤組織，而TACE盡管可以栓塞腫瘤的主要供血動脈，但肝臟腫瘤血供豐富、且術(shù)后可以通過側(cè)支循環(huán)生長出新的微小供血動脈，因此RFA在可以完全破壞腫瘤組織的前提下優(yōu)于TACE。然而RFA產(chǎn)生的熱量引起的腫瘤凝固性壞死體積有限[21]，因此認為單獨行RFA治療不適合中等或更大的肝臟腫瘤。盡管指南推薦的RFA適應(yīng)證為單個腫瘤直徑≤5 cm，但研究表明當直徑>3 cm時，RFA的療效已明顯降低[22]。此外， 當腫瘤與重要的解剖結(jié)構(gòu)(如門靜脈與肝動脈的主要分支、下腔靜脈、膽囊、胃、膈肌等)毗鄰時，為了減少并發(fā)癥的發(fā)生，RFA很難達到完全滅活腫瘤組織的目的，此時聯(lián)合TACE治療可能是更佳的選擇，這一推測與已有的RFA聯(lián)合TACE治療5～7 cm的大肝癌的研究結(jié)果類似[23]。因此對于復(fù)發(fā)性肝癌治療方案的選擇，腫瘤的直徑與鄰近解剖關(guān)系應(yīng)作為重要參考依據(jù)。

本次研究具有一定的局限性：納入研究均為回顧性研究，這可能會影響結(jié)論的可靠性；納入病例大多為符合米蘭標準的復(fù)發(fā)性肝癌患者，且未針對復(fù)發(fā)腫瘤直徑的大小做亞組分析，因此得出的結(jié)論更加適用于較小的復(fù)發(fā)性腫瘤；此外，復(fù)發(fā)性肝癌的治療為多學(xué)科綜合治療，常聯(lián)合免疫和靶向治療，而非單一RFA和TACE治療，因此部分患者采取的聯(lián)合治療方案可能影響研究結(jié)論的可靠性。本研究是首次針對RFA和TACE治療復(fù)發(fā)性肝癌進行療效比較的meta分析，優(yōu)勢在于所納入大多數(shù)病例同時符合RFA和TACE的適應(yīng)證，增強了兩種干預(yù)措施的可比較性。

綜上所述，本次研究結(jié)果表明RFA相較于TACE在治療復(fù)發(fā)性肝癌時有更佳的預(yù)后。但當腫瘤體積過大或毗鄰重要解剖結(jié)構(gòu)且不能通過手術(shù)切除時，應(yīng)采取多學(xué)科治療的手段，RFA聯(lián)合TACE或許有更佳的預(yù)后。