不同擴血管藥物治療間歇性跛行療效與安全性的系統評價和網狀meta分析*

梁新雨，徐洪濤，劉家睿，王御震，趙 誠，曹燁民△

(1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院脈管科，上海 200082)

下肢動脈硬化閉塞癥(peripheral arterial disease，PAD)是由于下肢大中動脈管壁發生不可逆的病理變化，造成下肢血流受限，組織營養功能障礙，以小腿處酸痛不適、間歇性跛行為主要癥狀[1-2]。調查顯示[3-6]，在50～75歲的普通人群中有10%～15%被診斷為PAD，其中伴隨間歇性跛行癥狀為5%～10%。間歇性跛行癥狀不僅損害PAD患者的步行能力和生活質量，而且大大增加了急性心腦血管意外的風險[1,6]。隨著人口老齡化加劇，PAD患者的數量將不斷增加，如何改善PAD患者的步行能力是臨床上亟須解決的問題之一。

步行鍛煉和生活方式調整(戒煙等)對于間歇性跛行患者的治療是首要的，而在癥狀加重或介入干預前，積極的藥物干預對于延緩病情進展和改善預后十分必要[6-7]。目前對于間歇性跛行患者的藥物治療主要為基礎治療(降低血脂和抗血小板聚集等)和擴血管，西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿常常被用于治療間歇性跛行，但哪一種擴血管藥物能更有效地改善步行能力仍不清楚。目前藥物治療間跛性跛行的循證醫學證據較少。網狀meta分析是基于臨床研究的直接和間接證據，對干預措施療效進行綜合評價，可為臨床治療決策提供最優的證據[8]。因此，本研究通過文獻回顧和網狀meta分析的方式對西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿治療間歇性跛行患者的療效和安全性進行評價，旨在為臨床實踐提供循證醫學證據，指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：研究類型為國內外公開發表的隨機對照試驗(RCT)，語種限制為中文和英文；研究人群為輕中重度間歇性跛行的PAD患者，符合相關診斷標準[6-7]，年齡>40歲，性別不限；試驗組采用西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿中任意一種藥物治療，對照組采用安慰劑或不同于試驗組的藥物，干預時間至少為3個月(12周)；主要結局指標包括無痛步行距離(pain free walk distance,PFWD)較于基線的變化量，最大步行距離(max walk distance,MWD)較于基線的變化量；次要結局指標包括踝肱指數(ABI)較于基線的變化量和不良反應(adverse reaction,AE)的發生風險。排除標準：文獻中不包括本研究的結局指標或無法獲取關鍵信息，如治療前后的步行距離變化的相關數據；研究未明確結局指標的獲取方式，如未說明步行距離的跑步機測量方案；研究干預時間不足3個月(12周)；干預措施為非藥物治療；重復發表的文獻；會議報道、病例報道、綜述、動物實驗及機制研究類等文獻。本項目已在PROSPERO 注冊(CRD42022300419)。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Pubmed、Scopus、Web of Science、Embase英文數據庫，英文檢索詞：“PAD”“ASO”“peripheral arterial disease”“arteriosclerosisobliterans”“intermittent claudication”“lower extremity arterial occlusive disease”“peripheral arterial occlusive disease” and “Cilostazol” “Pentoxifylline” “Beraprost”“maximum walking distance”“pain-free walking distance”；檢索中國知網、維普、萬方中文數據庫，中文檢索詞：“下肢動脈粥樣硬化閉塞癥”“下肢動脈硬化”“間歇性跛行”“下肢慢性缺血”和“保守治療”“藥物治療”“西洛他唑”“貝前列素鈉”“己酮可可堿”。檢索時間為建庫至2021年12月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據標準獨立篩選文獻并交叉核對；如遇分歧，由第3名研究者評價后再通過討論統一。文獻篩選時首先閱讀研究題目，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取關鍵數據。資料提取內容包括：研究的基本信息(題目、第一作者、發表時間、發表期刊等)；研究對象的基線特征(性別、年齡、樣本量、跛行程度或分級)、干預措施和時間；偏倚風險評價的關鍵要素；研究的結局指標、測量方式及數據。

1.4 文獻的偏倚風險評價

由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價[8]采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

去除重復文獻后，共審查了1 745篇文獻，最終有30篇RCT納入研究[9-38]，共6 047例間歇性跛行的PAD患者，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價

納入研究的基本信息見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

表1 納入研究的基本信息

續表1 納入研究的基本信息

圖2 偏倚風險評價圖

2.3 網狀meta分析

2.3.1PFWD

共有19項研究[9-11,13,14,16,18,20-26,28,30,31,33,34]報道了PFWD的結果，2項三臂試驗，17項二臂試驗。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較差異無統計學意義(P>0.05)。網狀meta分析結果顯示，相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉對PFWD分別增加了23.92、15.16和19.78 m；相較于己酮可可堿和貝前列素鈉，西洛他唑對PFWD分別增加了8.76和4.15 m，但差異均無統計學意義(P>0.05)，而貝前列素鈉雖略優于己酮可可堿，但差異也無統計學意義(P>0.05)，見表2。PFWD的SUCRA由大到小依次為西洛他唑>貝前列素鈉>己酮可可堿>安慰劑，西洛他唑改善PFWD方面療效較好，見表3。

表2 藥物對PFWD和MWD的影響

2.3.2MWD

共有23項研究[9-12,15-26,28-33,35]報道了MWD的結果，3項三臂試驗，20項雙臂試驗。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較差異無統計學意義(P>0.05)。網狀meta分析結果顯示，相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉對MWD分別增加了62.93、32.72和43.90 m；相較于己酮可可堿和貝前列素鈉，西洛他唑對MWD分別增加了28.28和19.03 m，而貝前列素鈉雖略優于己酮可可堿，但差異均無統計意義(P>0.05)，見表2。MWD的SUCRA依次為西洛他唑>貝前列素鈉>己酮可可堿>安慰劑，西洛他唑在改善MWD方面療效較好，見表3。

表3 不同結局的SUCRA(%)

2.3.3ABI

共有12項研究[13-15,18,24,27,29,34-38]報道了ABI的結果，均為雙臂的RCT試驗，其中西洛他唑7項、己酮可可堿3項、貝前列素鈉2項。由于各項研究并沒有形成閉環，無須進行一致性檢驗。網狀meta分析結果顯示，相較于安慰劑，貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿對ABI增加了0.18、0.06、0.01；相較于己酮可可堿和西洛他唑，貝前列素鈉對ABI增加0.19和0.12，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。ABI的SUCRA依次為貝前列素鈉>西洛他唑>己酮可可堿>安慰劑，貝前列素鈉在改善ABI方面療效較好，見表3。

表4 藥物對ABI的影響

2.3.4AE

共有24項研究[9-11,14-16,19-26,28-32,34-38]報告了因發生不良反應而脫落的病例，其中西洛他唑13項、己酮可可堿7項和貝前列素鈉6項。節點劈裂法結果顯示，直接比較與間接比較差異無統計學意義(P>0.05)。網狀meta分析結果提示，西洛他唑和己酮可可堿的安全性相當，均比貝前列素鈉的耐受性更好(P<0.05)，見表5。AE的SUCRA依次為安慰劑>西洛他唑>己酮可可堿>貝前列腺素，西洛他唑和己酮可可堿的耐受性較好，見表3。

2.3.5藥物療效與安全性的綜合評價

根據各結局指標的SUCRA，繪制藥物療效和安全性的綜合評價圖，結果顯示西洛他唑是治療間歇性跛行較為理想的藥物，見圖2。

A：PFWD;B:MWD;C:ABI。

2.3.6敏感性分析

由于REICH等[31]的研究中僅提及跑步機測量而并沒有具體方案描述，這可能對本研究的結果產生影響，為此進行了敏感性分析。在剔除此項研究后，發現己酮可可堿對PFWD的改善量從15.16 m增加至15.83 m，而MWD的改善量從32.72 m增加至34.22 m，不影響本研究的結果。

表5 藥物對AE的影響

2.3.7發表偏倚

分別繪制PFWD、MWD、ABI和AE的倒漏斗圖。在PFWD和MWD的漏斗圖中，各研究散點分布于倒漏斗圖兩側且較為對稱，且大部分散點均位于倒漏斗圖上部，發表偏倚和受小樣本效應影響的可能性較小；在ABI和AE的漏斗圖中，研究散點總體較為分散且呈輕微偏向分布，結果可能存在一定的發表偏倚，見圖3。

A：PFWD;B:MWD;C:ABI;D:AE。

3 討 論

間歇性跛行是PAD患者常見的臨床癥狀，其不僅損害了患者的步行能力和生活質量，而且大大增加了心血管意外和不良肢端事件的發生風險。目前針對此類患者主要采取保守治療，步行鍛煉和控制危險因素(戒煙等)對于步行能力的改善不足，而積極藥物干預對于緩解下肢癥狀和改善預后的臨床獲益是肯定的[6-7]。在我國，西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉是治療間歇性跛行的常用藥物，而哪一種藥物更適合改善PAD患者的步行能力目前尚不清楚，為此筆者對相關文獻進行了回顧分析，系統評價3種擴血管藥物治療間歇性跛行的療效，旨在為臨床醫師提供參考，優化臨床用藥。

本研究共納入30篇RCT研究，評估了西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉改善PAD患者步行能力的療效和安全性。PFWD方面：相較于安慰劑，西洛他唑和己酮可可堿的改善效果明顯，而貝前列素鈉效果不明顯；西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉3種藥物的療效無明顯差異。在MWD方面：相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿和貝前列素鈉有明顯的改善效果；西洛他唑比己酮可可堿、貝前列素鈉增加了28.28 m[95%CI(4.52，52.04)，P<0.05]和19.03 m[95%CI(-26.89,64.95)，P>0.05]，而貝前列素鈉比己酮可可堿增加了9.25 m[95%CI(-37.67，56.17)]。在ABI方面：相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿和貝前列素鈉均有一定的改善效果，西洛他唑和貝前列素鈉的改善效果更明顯(P<0.05)。在AE方面：3種藥物均發生了不同程度的不良反應，其中頭痛、心慌、惡心是最為常見的不良反應，而西洛他唑和己酮可可堿不良反應的發生風險和嚴重程度均低于貝前列素鈉(P<0.05)。對藥物療效和安全性的綜合評價發現，西洛他唑在改善PFWD、MWD及ABI方面均優于己酮可可堿和貝前列素鈉。而且在本研究中涉及18篇西洛他唑、12篇己酮可可堿、5篇貝前列素鈉的研究，因此小樣本效應的可能性較小，此外敏感性的結果也提示結論具有一定可靠性。

擴血管是改善PAD患者間歇性跛行癥狀的主要手段，而西洛他唑、己酮可可堿和貝前列素鈉是臨床醫生常用于改善步行能力的治療藥物。本研究結果表明西洛他唑是擴血管藥物中提高步行能力最有效的藥物，可為臨床治療提供重要參考。然而本研究也存在一定的局限性：納入研究中部分RCT未報道隨機化、分配隱藏方法和是否使用盲法，可能存在選擇和測量偏倚；納入研究中缺乏其他藥物與貝前列素鈉的直接比較；納入文獻的患者間跛程度存在一定的差異，各研究間缺乏統一的跑步機測試方案，這可能會導致研究在估計治療效果方面的異質性。