血清Hcy HbA1c及APN與急性腦梗死患者認知功能障礙的相關性分析

范 馳， 馬珊珊， 張 薇， 胡曉穎， 王瑞萍

(遼寧省金秋醫院神經內科， 遼寧 沈陽 110000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由于急性的腦循環障礙而引發的局限性或者全面的腦功能缺損癥狀，其約占腦血管所有疾病的60～80%，具有高發病率、高致殘率和高病死率等特點[1]。早期認知功能障礙以記憶力下降和視空間障礙等為主要表現，易被忽視或與其他老年退行性病變混淆，而影響ACI認知功能障礙的早期診治，影響患者預后和日常生活[2]。目前關于ACI后認知障礙并無明確的診斷標準，多通過認知功能相關的量表結合臨床癥狀進行判定，具有無創、便捷等特點，但在評定過程中容易受到混雜因素影響結果準確[3]。近年有研究表明，腦血管因素與認知功能障礙有一定聯系，其中血清同型半胱氨酸(Hyperhomocystinemia,Hcy)升高是引發腦血管疾病的重要因素，可能與ACI后認知功能障礙存在關聯。糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin,HbAlc)是人體內糖基化蛋白，是微血管和大血管病變的重要預測因子；脂聯素(adiponectin,APN)是一種脂肪分泌的血漿蛋白，具有使血糖降低、抗動脈血管硬化等作用，與血管病變有一定的關系[4]。為明確ACI認知功能障礙早期評定指標，輔助認知功能的評估，本研究將對上述因子與ACI認知功能的相關性進行分析，旨在指導臨床治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年7月至2022年2月我院診治的102例ACI患者為此次研究對象。本研究通過倫理委員會許可批準后進行(68W2203004--JI)。診斷標準：依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中關于ACI相關診斷依據：包括肢體無力、麻木、口角歪斜、頭暈頭痛等臨床癥狀；一側或雙眼視力模糊或平衡障礙，伴或不伴意識障礙與抽搐；顱腦CT檢查呈現低密度灶，且灰白質分界模糊，鄰近腦溝、腦裂變淺或消失等。納入標準：①滿足上述診斷；②病情發作時間不超過2周；③入院完善CT檢查排除腦出血。排除標準：①院前有認知功能障礙，或存在影響認知如腦腫瘤、帕金森病、一氧化碳中毒性腦病等疾??；②腦外傷、短暫性腦缺血發作、硬膜下出血等；③重要臟器功能異常；④長期口服降脂、降血糖等藥物。分組依據：采用簡易智力狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)進行分組，MMSE測評時應在30min內完成，測定時保持環境安靜，主觀表述以患者的首次描述為主，避免引導患者作答。MMSE的Chronbach's系數為0.833，間隔兩次評定重測信度為0.924。共包括時間、地點定向力、記憶力、注意力和計算力、語言、視空間等7個方面，總分30分[6]。將102例患者分為認知正常組(n=57例，MMSE評分≥27分)和認知障礙組(n=45例，MMSE評分<27分)；認知障礙組45例依據MMSE得分情況分為輕度組(n=17例，MMSE得分21～26分)，中度組(n=15例，MMSE得分10～20分)，重度組(n=13例，MMSE得分<10分)。

1.2方法：①基線資料：詢問并記載兩組性別、年齡、病程、受教育時間、既往史(高血壓、冠心病、糖尿病)，煙酒史等，通過入院檢查記錄患者腦梗死的部位。②實驗室指標監測：采集患者入院后6h內肘靜脈血5mL，進行3000 r/min離心處理15min，離心處理后取血清置于-70℃的冰箱中保存。將標本取出后室溫放置30min，采用化學發光法使用全自動生化分析儀(由日本奧林巴斯公司生產，AU2700)測定患者甘油三酯(Triglyceride,TG)、總膽固醇(Total Cholesterol,TC)和低密度脂蛋白(Low-Densi ty Lipoprotein,LDL-C)。使用全自動化學發光免疫分析儀(由德國西門子公司生產，ADVIA Centaur CP)測定血清同型Hcy水平；采用酶聯免疫吸附法測定APN和HbAlc水平，試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，型號為96T。APN檢測操作步驟：血標本18～25℃中平衡30min；將樣本稀釋5000倍并充分混勻液體；設標準孔和樣本孔，并分別加入樣本100μL混勻，覆上封板膜，置于37℃溫箱中孵育1h；棄去液體后甩干，加入測試劑A 100μL 37℃溫箱中孵育1h；棄液后于各孔加350μL洗滌液進行不少于2min的洗滌，洗滌3次后甩干并將孔內液體吸干；加入試劑B 100μL后37℃溫箱中孵育30min；倒出孔內液體甩干加入重復洗板5次后甩干；每孔加入底物顯色液90μL于37℃中顯色10～30min；依次加入終止液50μL變色后終止反映，使用酶標儀在450 nm波長部位測定吸光光度值。上述操作均由專業檢驗人員依據試劑盒和相關儀器使用說明進行測定。

2 結 果

2.1認知正常組與認知障礙組一般資料對比：認知正常組和認知障礙組患者病程、受教育年限、性別、飲酒史和腦梗死的部位比較無明顯統計學意義(P>0.05)；認知障礙組年齡高于認知正常組，高血壓、冠心病、糖尿病患者比例大于認知正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 認知正常組與認知障礙組基本資料比較

2.2兩組實驗室指標比較：認知正常組和認知障礙組TG、TC水平比較無明顯差異(P>0.05) ，認知障礙組LDL-C、Hcy、HbAlc均高于認知正常組，且APN低于認知正常組，上述差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3ACI認知功能障礙的多因素Logistic回歸分析：將ACI患者出現認知障礙作為因變量，單因素分析中有統計學意義的影響因素包括年齡，基礎疾病情況、實驗室指標LDL-C、Hcy、HbAlc和APN作為自變量進行多因素分析，賦值情況見表3；結果示，患有高血壓、糖尿病和冠心病，以及Hcy、HbAlc水平升高是出現認知功能障礙的危險因素，APN升高是ACI患者認知障礙的保護因素(P<0.05)，見表4。

表3 變量賦值

表4 ACI患者出現認知功能障礙的多因素Logistic回歸分析

2.4認知障礙不同程度分組患者血清指標比較：中度組Hcy、HbAlc水平高于輕度組，APN低于輕度組(P<0.05)；重度組Hcy、HbAlc水平均高于輕度組，APN均低于中度組，上述差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 認知障礙不同嚴重程度分組血清指標比較

2.5血清指標與MMSE評分的相關性：Pearson相關性分析示，Hcy、HbAlc與MMSE評分均呈負相關(r=-0.569，-0.451，P<0.05)，APN與MMSE評分呈正相關(r=0.447，P<0.05)。見圖1。

圖1 ACI患者血清Hcy、HbAlc、APN與MMSE評分的關系A：血清Hcy與MMSE相關性散點圖；B：血清HbAlc與MMSE相關性散點圖；C：血清APN與MMSE相關性散點圖

3 討 論

歐春影等[7]的研究認為血管性因素與腦卒中后的認知功能障礙關系密切，認為高血壓、糖尿病、冠心病和梗死灶數量超過3個等是腦卒中后出現血管性癡呆的危險因素；國外研究者Zanon Zotin MC等[8]也認為腦小血管的病變是導致患者出現認知障礙的重要因素。由此可見，血管相關因素與ACI患者認知功能障礙關系密切，明確和腦血管病變緊密相連的指標，有助于對可能出現認知障礙的ACI患者進行早期積極干預，延緩認知功能減退，改善預后。

張德綢等[9]的研究表明年齡、受教育時間短、高血壓、高血脂、高Hcy等是缺血性腦小血管病患者出現血管性認知障礙的風險更高，本研究Logistic數據結果進一步表明，高血壓、糖尿病和冠心病，以及Hcy、HbAlc水平升高是ACI患者認知功能障礙的危險因素，高APN是ACI患者認知障礙的保護因素，這與前者研究存在相同之處，但本研究中兩組年齡和受教育的時間尚無明顯差異。分析原因為高血壓和冠心病的能夠對腦結構產生破壞，影響腦的代謝進而對認知功能產生不利影響，糖尿病則會引起微血管和末梢血管的破壞，加劇體內氧化應激和內皮損傷，導致神經改變和代謝紊亂導致血管性認知障礙。Hcy能夠作用于血管，其水平升高時會引發一氧化氮信號通路受阻、超氧化物的生成受到影響等反應而造成神經損傷引發認知功能障礙，這與Li R等[10]的研究一致。HbAlc是反映患者近兩個月平均血糖水平的敏感指標，其水平的升高能夠介導內皮功能障礙，加劇內皮損傷，導致一氧化氮合成酶的濃度降低，引起血管舒張功能受損，此外，HbAlc水平升高還可降低腦血流量，導致腦自身調節減弱；加劇氧化應激反應，使神經元結構與和功能受損導致認知功能異常。He K等[11]的研究認為，APN水平缺乏是引發阿爾茨海默癥病理改變的重要原因，APN有較好的抗炎作用，還能提高胰島素敏感性，能夠激活絲氨酸/蘇氨酸信號通路，減少血管及內皮細胞損傷，其水平降低導致胰島素脫敏，進而產生癡呆樣病變，出現認知功能障礙。高水平的APN能夠減少血管內皮細胞的損傷，避免神經功能的損傷，故高水平APN是防止認知障礙出現的保護因素。另外，本研究中年齡，受教育程度比較無明顯差異，考慮于納入樣本量少有關，后續將進一步改進。

Liu Y等[12]的研究指出，Hcy、HbAlc水平升高等是腦梗死進展的重要標志物，本研究結果進一步顯示，重度組患者重度組Hcy、HbAlc水平均高于輕度組，APN均低于中度組；Pearson相關性分析示，Hcy、HbAlc水平升高與ACI患者認知功能障礙MMSE評分呈負相關，APN與MMSE評分呈正相關，說明Hcy、HbAlc、APN水平變化也能夠作為判斷ACI患者認知功能障礙嚴重程度的重要指標。Hcy水平升高加劇ACI患者認知功能障礙的可能機制為影響細胞增殖，加劇血管壁的纖維化，加重腦細胞的水腫和變性，進而引起神經損傷影響神經傳導，加重認知障礙。而HbAlc對認知障礙的機制主要為高血糖狀態所導致，其可能的機制如下：持續高血糖使血管舒張功能受損，影響腦血流量減弱腦神經調節；且高糖狀態下氧化應激和炎癥反應的增強損傷神經元結構和功能，影響認知功能；其代謝產生的糖基終末化產物能夠在血管壁堆積，產生神經元毒性作用誘導細胞凋亡，HbAlc可促進糖和氧代謝、加劇氧化應激和炎性反應，加劇血管內皮損傷等多種機制導致認知障礙的發生，這與許莉等[13]的研究結果相符。APN對神經元具有保護作用，能夠通過激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑降低活性氧水平，減輕海仁酸堆積引發的神經元興奮性中毒癥狀，有效對抗Aβ誘導的腦神經損傷的敏感性和氧化損傷易感性增加對海馬神經元造成的損傷，進而避免認知功能障礙，因此，APN與ACI患者認知功能程度MMSE評分呈正相關。

綜上所述，Hcy、HbAlc水平升高是ACI患者認知功能障礙的危險因素，APN是ACI患者認知障礙的保護因素，Hcy、HbAlc水平隨著認知障礙加劇而升高，與認知功能障礙呈負相關，APN隨著認知障礙加重而降低，與認知功能呈正相關，上述指標有助于指導ACI患者認知功能障礙的進展。