多重炎癥指數對川崎病患兒心血管并發癥的預測價值

李方旺, 胡方啟, 吳露依, 王利華, 饒 軍

(安徽省安慶市立醫院兒科， 安徽 安慶 246000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種好發于嬰幼兒、可見于學齡期兒童的急性自限性血管炎癥綜合征，以發熱、結膜炎、皮疹和淋巴結腫大為主要特征[1]。冠狀動脈受累是川崎病患兒最常見的并發癥，早期表現為左心室收縮功能降低、心包積液等，而后可表現為心律失常、心肌炎、充血性心衰、心臟瓣膜疾病、心肌梗死等心血管并發癥[2]，若不及時治療可發展至冠狀動脈瘤，成為兒童獲得性心臟病的重要病因。由于KD病因尚不明確，目前臨床尚缺乏有效生物標記物用于KD心血管并發癥的預測。近年來研究[3,4]發現，以中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)和C反應蛋白(C reactive protein，CRP)為代表的血液學免疫炎癥標記物在KD患兒免疫球蛋白治療反應、冠狀動脈損傷有一定預測價值，但單一指標用于臨床結局預測往往存在特異度不足、指標值波動較大等問題。多重炎癥指數(Multiple inflammatory indices，MII)是通過NLR、PLR和CRP計算得到的衍生指數，在大面積肺栓塞、腰椎退行性病變和新冠肺炎等疾病預后預測中顯示出較優的應用價值。本文探討了多重炎癥指數對川崎病患兒心血管并發癥的預測價值，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象:選擇本院2020年1月至2022年5月收治為KD患兒127例作為研究對象。納入標準：①年齡<14歲；②參照美國心臟病學會川崎病診斷指南[5]，發熱5d以上，抗生素治療效果不佳，當受試者具有以下5種主要臨床體征中的至少 4 種時，診斷為KD；如5項臨床表現中不足4項，但超聲心動圖有冠狀動脈損害，也可確診為KD： ①多形性皮疹；②雙眼 球結合膜充血；③唇紅，皸裂，草莓舌；④非化膿性頸部淋巴結腫大(直徑>15mm)。排除標準：①合并有血脂異常、糖尿病、遺傳性心血管疾病、遺傳性代謝病、胱氨酸尿癥、慢性腎臟病、血液病、復發川崎病等疾?。虎跈z查前3個月內有大手術史、輸血史或血管活性藥物使用史；③臨床資料未收集完整者。本研究納入對象均簽署對研究的知情同意書并經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2研究方法:①基本資料:采用自制一般資料調查表收集患兒性別、年齡等人口學資料，通過電子病歷系統獲取患者兒發熱時間、結膜充血、淋巴結腫大等臨床資料。②多重炎癥指數的計算:使用全自動血細胞分析儀(型號：Sysmex XE-2100，日本希森美康公司)檢測受試者入組時外周血全血細胞計數，包括血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數等。通過血小板計數、中性粒細胞計數及淋巴細胞計數計算NLR和PLR水平。其中NLR=中性粒細胞/淋巴細胞計數，PLR=血小板/淋巴細胞計數。利用免疫比濁法檢測試劑盒測定血清CRP 水平。手動計算MII-1為NLR×CRP，MII-2為 PLR×CRP。分別根據MII-1和MII-2中位數將其分為高MII-1組和低MII-1組以及高MII-2組和低MII-2組。③隨訪:川崎病患兒以入院第1天為起點，進行為期 12 個月的隨訪，隨訪期間監測心臟彩超，根據隨訪期間內心臟彩超結果，觀察是否并發冠狀動脈病變(CAL)、心肌炎、瓣膜反流和心包積液等心血管并發癥。

2 結 果

2.1不同MII分組的臨床資料比較:高MII組和低MII組性別、發熱時間、淋巴結腫大率比較差異無統計學意義(P>0.05)，高MII組年齡、結膜充血率高于低MII組，差異具有統計學意義(P<0.05),見表1、表2。

表1 不同MII-1分組的臨床資料比較

表2 不同MII-2分組的臨床資料比較

2.2K-M曲線分析不同MII水平患者心血管并發癥發生率差異:127例患者共隨訪0～12個月，中位隨訪6個月，共89例患者發生心血管并發癥，其中高MII-1組52例，低MII-1組37例；高MII-2組50例，低MII-2組39例。高MII-1組、高MII-2組中位心血管并發癥發生率分別為87.50%和90.63%，低MII-1組、低MII-2組中位心血管并發癥發生率分別為76.19%和74.60%，兩組比較差異具有統計學意義(χ2=10.680、10.860，P=0.001、0.001)，見圖1。

圖1 K-M曲線分析不同MII水平患者發生心血管并發癥率差異

2.3多因素 Logistic 回歸分析:本研究以患者是否發生心血管并發癥作為因變量，MII-1和MII-2為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示，MII-1(OR=2.247，P<0.001)、MII-2(OR=2.134，P<0.001)是KD患兒發生心血管并發癥的獨立影響因素。見表3。

表3 KD患兒發生心血管并發癥的危險因素分析

2.4MII對KD患兒發生心血管并發癥的預測價值:ROC分析結果顯示，當MII-1、MII-2分別取值784.64、21876.76時，對KD患兒隨訪12個月后發生心血管并發癥達到最大預測效能，此時曲線下面積分別為0.680、0.726，見圖2。

圖2 ROC分析MII水平對KD患兒發生心血管并發癥預測的最佳截斷值

3 討 論

KD又稱為黏膜皮膚淋巴結綜合征，雖然大劑量丙種球蛋白應用普及，冠狀動脈病變發生率降低，但由冠狀動脈病變引發的心血管并發癥仍是導致患兒不良預后的主要原因。包括NLR、PLR和CRP等在內的血液學指標在近年來KD患兒臨床診治、冠脈病變和免疫球蛋白抵抗診斷及預測等多方面被證明有較好的臨床價值，具有廉價、易得的特點[6]，但單指標判斷往往存在特異度不足的問題，通過指標組合開發新型指數具有更好的應用效能。

CRP是急性時相反應蛋白，主要由肝臟合成，在機體發生感染或炎癥時迅速分泌，并快速達到峰值[7]，血小板和淋巴細胞是血液紅細胞的重要組分，參與炎癥疾病的免疫過程，其中血小板在炎癥因子和趨化因子作用下在炎癥部位聚集，而活化的T、B淋巴細胞參與炎癥的起始、炎癥反應加強和消退的整個階段。發熱和結膜充血是KD主要臨床表現，本研究比較結果發現，不同MII-1、MII-2分組KD患兒發熱時間和結膜充血情況存在一定差異，說明MII-1和MII-2與KD臨床病況有一定關聯。

準確預測KD患兒心血管并發癥對于及時調整用藥方案及患兒管理有重要臨床意義，研究已經證實CRP、PLR和NLR等單血液學指標以及系統性免疫炎癥指數、預后營養指數等多種免疫-炎癥復合指數在KD患兒心血管并發癥中臨床價值[8,9]。本研究K-M生存曲線分析發現，不同MII-1、MII-2KD患兒心血管并發癥發生率存在顯著差異，Logistic回歸分析結果也顯示，MII-1(OR=2.247，P<0.001)、MII-2(OR=2.134，P<0.001)是KD患兒發生心血管并發癥的獨立影響因素，證明了MII-1和MII-2在預測KD患兒心血管并發癥中價值。為了明確MII-1和MII-2在預測KD患兒心血管并發癥的最佳閾值，本研究ROC分析結果顯示了當MII-1、MII-2分別取值784.64、21876.76時，對KD患兒隨訪12個月后發生心血管并發癥達到最大預測效能，且其曲線下面積分別為0.780、0.826高于既往研究中CRP、PLR和NLR單指標預測結果[10,11]。

總體而言，KD患兒發生心血管并發癥發生率隨KD病程的延長由逐漸增加的趨勢，在長期隨訪過程中選擇臨床易得的實驗室指標預測心血管并發癥發生，積極給予藥物或非藥物干預，對于改善其預后和提高生活質量意義重大，本研究結果顯示了多重炎癥指數對于預測川崎病患兒心血管并發癥有一定臨床價值，但其應用最佳閾值還需更多大樣本研究的進一步探討。