已上市中藥說明書安全性內容的修訂要求

安娜，王慶利，周貝

（國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022）

藥品說明書是指導安全、合理使用藥品的重要法定文件，國家高度重視已上市藥品的安全性監管。2019年11月1日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[1]發布實施，以立法的形式要求“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制”，這在藥品監管史上具有里程碑式的意義。此外，其第三十條提出“藥品上市許可持有人應當依照本法規定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市后研究、不良反應監測及報告與處理等承擔責任”[1]。2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》第八十四條提出藥品注冊證書有效期內持有人不能履行持續考察藥品質量、療效和不良反應責任的，不予再注冊[2]。2020年12月21日發布的《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》要求“強化中藥不良反應監測，對監測中發現的風險信號及時組織評估并采取風險控制措施。加強中藥說明書和標簽管理，推進對已上市中藥說明書中【禁忌】【不良反應】【注意事項】等相關內容的修改完善。”[3]2021年12月1日起施行的《藥物警戒治療管理規范》[4]明確上市許可持有人應當建立藥物警戒體系，將藥物警戒定位為貫穿與藥品全生命周期的實踐活動，涵蓋了上市后藥物警戒的要求。

有研究收集了某醫院門診藥房2018年使用的中成藥說明書435份，統計其中標注不明確或缺失內容。結果顯示注意事項不明確12種，占比2.8%、不良反應不明確307種，占比70.6%、禁忌不明確257種，占比59.1%[5]，可能影響安全合理用藥。目前隨著《中華人民共和國藥品管理法》的發布實施，這種狀況正在積極改善。近年來修訂中藥說明書安全性內容的補充申請逐年增多，國家藥品監督管理局發布的中藥說明書修訂公告亦增加。

為促進上市許可持有人（以下簡稱持有人）落實藥物警戒主體責任，加強上市后中藥安全性研究與評價，完善已上市中藥說明書安全性內容，指導醫師和患者合理用藥，保障公眾用藥安全，本文著重探討了已上市中藥說明書安全性內容的修訂要求及常見問題。

1 修訂路徑和注冊事項

《藥品注冊管理辦法》[3]第七十六條提出了已上市藥品說明書修訂的2條路徑，要求“藥品批準上市后，持有人應當持續開展藥品安全性和有效性研究，根據有關數據及時備案或者提出修訂說明書的補充申請，不斷更新完善說明書和標簽。藥品監督管理部門依職責可以根據藥品不良反應監測和藥品上市后評價結果等，要求持有人對說明書和標簽進行修訂。”

2021年2月23日發布了《已上市中藥變更事項及申報資料要求》，將說明書安全性內容修訂等歸屬于國家藥品監督管理部門審批的補充申請事項，包括修訂警示語、【不良反應】【禁忌】【注意事項】【藥理毒理】、特殊人群用藥信息、【藥物相互作用】等項目[6]。法規要求的變化見表1。

表1 說明書安全性內容修訂要求的變化Tab.1 Changes for requirements in the revision of the safety content of labeling

2 已上市中藥說明書安全性內容修訂要求及常見問題

修訂已上市中藥說明書安全性內容，應在中醫藥理論指導下，以來源清晰的研究數據為基礎，通過科學合理的分析形成并提交修訂依據。如擬刪除【注意事項】中“不宜長期反復用藥”的表述，應在申報資料中提供處方適合長期反復應用的中醫藥理論分析，長期反復用藥的有效性和安全性證據，以及長期用藥風險和獲益的綜合評估等。此外，在提交的說明書相關資料方面，建議提交現行說明書、歷次說明書修訂情況的證明性資料和匯總表，表格內容至少包括：時間、修訂機構、修訂內容。對于非處方藥，建議提交說明書范本。

應根據最新的技術要求修訂說明書，現階段可參考的技術要求有：《藥品說明書和標簽管理規定（局令第24號）》[7]《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則》[8]《中成藥非處方藥說明書規范細則》[9]《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》[10]《古代經典名方中藥復方制劑說明書撰寫指導原則（試行）》[11]《已上市中藥說明書安全信息項內容修訂技術指導原則（試行）》[12]等。說明書各項安全性內容修訂的常見問題分述如下。

2.1 警示語 警示語是指對藥品嚴重不良反應及其潛在的安全性問題的警告，還可以包括藥品禁忌、注意事項及劑量過量等需提示用藥人群特別關注的事項[8]。需要注意的是，警示語用于強調的是特別重要的警告信息，應綜合分析藥品風險后確定是否需要增加警示語及其增加的內容。審評中常見未納入特別重要的警告信息的情形，如某片，上市后監測到4例中、重度藥物性肝損傷，其中3例合并肝病史，無死亡病例；基于此，警示語增加了“肝功能不全者禁用”的字樣。

2.2 不良反應 根據相關技術要求，上市前不良反應是指任何劑量下發生的，任何有害和非期望的藥物反應；上市后不良反應是指在人體上使用正常劑量來預防、診斷、治療或改善生理功能時出現的有害和非期望的對藥品的反應[13]。不良反應信息來源包括持有人自主收集、監測機構的藥品不良反應監測數據、Ⅳ期臨床試驗及上市后臨床研究收集的不良反應信息、文獻資料或其他途徑獲知的不良反應信息和同品種的文獻及說明書安全信息。

2.2.1 對重要安全性風險的提示不充分 除不良事件與藥物關聯性評價“可能無關”和“肯定無關”的情況外，通常均應列入說明書【不良反應】。若無確鑿醫學證據，原則上持有人不應降級初始報告人的關聯性評價結果[10]。對于嚴重不良反應/事件僅有個案報告的，一般也應作風險提示[12]。對于新出現的不良事件，是否納入【不良反應】項應有依據。對于尚無充分的依據排除產品與不良事件相關性者，一般結合產品處方、劑量、功能主治、工藝，是否涉及心臟、肝臟、腎臟等重要臟器，發生例次等綜合評價，視情況列入【不良反應】或表述為個例病案報告；如有需要申請人加強關注的用藥風險，會通過補充申請通知書告知。

應采用統一、標準的不良反應編碼慣例或詞典，如國際醫學用語詞典（Med DRA）等[13]。對于新出現的不良反應，術語的合并、拆分應具有充分依據。以不同術語報告但醫學意義相同時，建議將這些術語進行合并：如心悸、心慌可合并為心悸；對于同一醫學現象的不同類型，建議使用特定的術語，如不同類型的皮疹（全身皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹等）無需合并[12]。

多種因素可能會干擾因果關系判斷，如患者病情的進展、合并用藥、其他治療等，但不可盲目將這些因素作為排除中藥與不良反應相關性的理由。如產品與A藥聯合使用后出現“出血”的癥狀，A藥說明書中未提示出血的風險，卻將“出血”歸因為A藥；不良反應的出現與單獨使用的中藥具有時間相關性，但未列入【不良反應】。常見未將涉及多個系統的一組過敏或過敏樣癥狀組合在一起表述。對于與過敏反應相關的皮膚、鼻眼部、呼吸、消化道和心血管系統癥狀體征，如皮膚潮紅、皮疹、瘙癢、噴嚏、鼻塞、咳嗽、喘息、呼吸困難、心悸、發紺、喉頭水腫、蒼白、血壓下降等，應將相關癥狀全部歸類至過敏反應，以加強對過敏反應的安全性提示。此外，癥狀籠統、指代不明的表述欠合理，如腹部不適，建議結合原始病例進一步明確不適的具體癥狀，如胃痛、腹脹、腹瀉等[14]。

2.2.2 撰寫內容超出范圍 誤將上市后使用人群和發生的不良反應/事件總例數、使用時需注意的問題寫入說明書。如一般按照器官系統、嚴重性、報告頻率的順序或分類列出不良反應名稱，由于上市后監測到的不良反應/事件通常不能準確判斷其發生率，一般只列出不良反應/事件名稱，不對發生率進行表述[12]。“本品性涼，可能導致胃腸不適，建議飯后服用。”的內容應列入說明書【注意事項】。

2.3 禁忌 禁忌需包括禁止使用藥品的各種情形：特殊人群、性別、生理狀態、疾病狀態、伴隨治療、合并用藥、中醫證候或體質、嚴重過敏反應和出現不可接受的嚴重不良反應等。禁忌項常見遺漏禁用人群的情形。如對于含乙醇（酒精）的合劑，可能需提示：“對乙醇（酒精）過敏者禁用。”

2.4 注意事項 注意事項可從多個方面考慮是否需要進行提示，包括中醫病機、體質、飲食調護、配伍/藥物相互作用、所含藥味或輔料、給藥途徑、用法用量、需觀察或監測的癥狀、出現不良反應等異常時的處理措施、實驗室檢查指標、貯藏和特殊工種或運動員等。

非處方藥還應當考慮增加保障患者自我藥療安全用藥、影響藥物療效因素、特殊人群用藥等注意事項內容[12]，如皮膚破傷處不宜使用、不宜在服藥期間服感冒藥等。必須注明[9]“對本品過敏者禁用”“本品性狀發生改變時禁止使用。”“如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫師或藥師。”“請將本品放在兒童不能接觸的地方。”可用于兒童的藥品必須注明“兒童必須在成人監護下使用。”

2.4.1 未對潛在用藥風險進行提示 以某片為例，有2例受試者進行了抗過敏性休克的搶救，但處方工藝非傳統工藝，不良反應監測數據中未報告發生不良事件前使用的其他藥物、食物等其他可能誘發過敏性休克的情況，基于此，需在【注意事項】項下增加“監測數據顯示本品有用藥后出現過敏性休克的個例病案報告，尚無法排除與本品的相關性，如用藥后出現心悸、面色蒼白、惡心、暈厥等過敏反應，應立即停藥并至醫院就診。”以指導臨床使用。

對于含水楊酸甲酯的品種，可考慮在注意事項中提示[15]：“對于服用華法林藥物的患者過量使用該藥可能引起出血的風險，增加遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者以及對水楊酸類藥物過敏的患者。”對于含乙醇（酒精）的合劑，需提示：“服藥后不得駕駛機、車、船、從事高空作業、機械作業及操作精密儀器。”

2.4.2 未考慮處方藥和非處方藥的不同 對于非處方藥，患者自身可能難以辨證，因此【注意事項】中表述“根據病情辨證使用”欠合理。對于非處方藥注意事項中“服藥3天癥狀無緩解，應去醫院就診。”“如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫師或藥師。”等表述，不宜用在處方藥說明書中。

2.4.3 內容缺乏針對性的指導 根據中藥“十八反”“十九畏”的理論進行風險提示是有價值的，但有些表述缺乏指導性，如“本品含人參、丹參、郁金，應遵循中藥十八反、十九畏配伍理論。”建議明確不宜同時服用的藥味名稱，可表述為“本品含人參、丹參、郁金，不宜和含藜蘆、五靈脂、丁香的中藥方劑或成藥同時服用。”

2.5 特殊人群用藥信息 處方藥應單獨列項，非處方藥不要求單獨列項，但相關信息須包含在【注意事項】【禁忌】等項目中。如處方藥未進行相關研究，可不撰寫該部分內容。如某膠囊，申請增加【特殊人群用藥】項，并在該項下中增加：孕婦禁用；運動員禁用。以上撰寫內容非特殊人群用藥信息的內容，應在【禁忌】項說明。

2.6 藥物相互作用 該項應列出與該藥品產生相互作用的藥品，并說明相互作用的結果及合并用藥的情況。中藥注射劑應明確有無藥物相互作用的研究結果。其他中藥處方藥如未進行該項相關研究，可不列此項。非處方藥如無研究數據，必須注明“如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請咨詢醫師或藥師。”

對于含乙醇（酒精）的合劑，基于現有研究數據，可考慮在【藥物相互作用】中提示：本品含乙醇（酒精）X%，與頭孢類藥物或易產生雙硫侖反應的藥物合用可使血中乙酰醛濃度上升，出現雙硫侖反應，故服藥期間不得與頭孢菌素類（如頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢他啶等）、甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮等藥聯合使用，以免導致雙硫侖樣反應。

2.7 藥理毒理 藥理毒理包括藥理作用和毒理研究兩部分內容，應是與已明確的臨床療效密切相關的非臨床有效性研究數據和對臨床用藥安全有參考意義的非臨床安全實驗陽性結果。非處方藥無該項內容，處方藥未進行相關研究的，可不列此項。

某栓，申請人在【藥理毒理】中列出“促進炎癥等損傷組織的更新修復，促進異常增生組織萎縮，直接抑制和破壞癌細胞”等，與其臨床適應癥相關性較低，且多以文獻為主，對臨床適應癥藥效的直接提示有限，如果納入說明書可能會誤導用藥，故不寫入說明書。此外，列出了單次給藥毒性實驗、重復給藥毒性實驗、過敏實驗、刺激性實驗、生殖毒性實驗的陰性結果。通常情況下，單次和重復給藥毒性實驗、局部安全性實驗結果對本品臨床使用的指導作用有限，故均不寫入說明書；生殖毒性實驗符合研究規范，結果對本品臨床用藥具有較強的指導作用，故寫入說明書。

2.8 其他

2.8.1 變相擴大適用人群 未批準的功能主治或用法用量，在說明書的其他內容部分予以暗示或建議。某口服液，無兒童適用人群，擬單列兒童患者不良反應，【注意事項】增加“兒童用量應咨詢醫師或藥師。”無缺血型心臟病、高血壓的適應癥，而擬在【注意事項】增加“在用于缺血型心臟病、高血壓等疾病合并焦慮、抑郁、失眠等癥狀時建議使用療程為8～12周及以上。”對于這些人群均無合理用藥的支持性信息。

2.8.2 未突出顯示產品重要安全性風險 對于具備較充分的臨床和基礎研究數據的情形，建議在說明書多個項目中針對性的進行安全性風險提示。以何首烏為例，研究發現，何首烏肝損傷多見于免疫亢進類人群證屬中醫陰虛火旺、熱毒內蘊者，多為偶發性的免疫特異質肝損傷[16-17]。因此，應視不良反應監測數據和功能主治情況修訂，考慮【禁忌】中包括：1）肝功能不全者禁用。2）已知有本品或組方藥物肝損傷個人史的患者不宜使用。【注意事項】中包括：1）服藥期間應注意監測肝生化指標，如發現肝生化指標異常或出現全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、尿黃、目黃、皮膚黃染等可能與肝損傷有關的臨床表現時，或原有肝生化檢查異常、肝損傷臨床癥狀加重時，應立即停藥并就醫。2）嚴格按用法用量服用，不超劑量、長期連續服用。3）老年人及肝生化指標異常、有肝病史者慎用[18]。應將重要安全性風險信息、較為特殊的信息前置，以突出顯示，便于指導臨床安全用藥。如【注意事項】中以下排序欠合理：1）藥物性狀發生改變時禁止使用。2）過敏體質者慎用。3）運動員慎用。建議調整為：1）運動員慎用。2）過敏體質者慎用。3）藥物性狀發生改變時禁止使用。

2.8.3 境外已上市境內未上市產品說明書安全性內容更新不及時、全面 進口中藥、天然藥物或同類品種全球任一銷售國家或地區出現重大安全性風險事件，應立即按補充申請報告國家藥品審評機構。說明書安全性內容中還需注意保留原產地說明書中的所有安全性信息并保持同步更新。

3 討論

中藥獲批上市并不是安全性評價的終點，而是安全性評價的重新開始[19]。《藥物警戒治療管理規范》[4]要求：申報者負責對可疑且非預期嚴重不良反應和其他潛在的嚴重安全性風險信息進行快速報告；當藥品不良反應的性質、嚴重程度、特征或結果與持有人藥品說明書中的表述不符時，應當判定為非預期不良反應。因此，持有人開展已上市中藥說明書安全性內容修訂工作的關鍵第一步是與時俱進、轉變理念。此外，做好已上市中藥說明書安全性內容修訂的重要基石是構建中藥安全性風險管理體系，進行制劑的風險識別、不良事件因果關系分析和嚴重程度評價，注意臨床應用合理性等的影響，最后進行風險防控；對于發現的風險信號，鼓勵開展臨床和實驗室再評價，建立風險研究的閉環機制[20]。在此過程中，應以臨床價值為導向，不斷積累臨床和非臨床研究數據，關注特殊人群的用藥安全，研究預警信號和量效關系等，為中藥說明書安全性內容的撰寫提供數據支撐，不斷提升已上市中藥安全性風險防控的水平。

尚有一些關鍵問題需學術界、產業界和監管部門共同探討。如服用中藥后出現的癥狀提示疾病向愈時，不良反應與正常服藥后反應的判定問題：服小青龍湯已渴者，此寒去欲解也；柴胡桂枝干姜湯，初服微煩，此時，口渴、心煩是否為其安全性風險等。此外，基原、工藝、輔料和外源性污染物如農藥等因素可能影響中藥安全性，因此處方相同，不同劑型和規格的說明書安全性內容是否需要相互借鑒統一。如對于具有藥材標準的特殊輔料，其功能主治與藥品功能主治或安全性相關時，可能影響制劑安全性。某已上市中藥丸劑，處方含附子，用于慢性心力衰竭心腎陽衰者，擬申請在大蜜丸、水蜜丸基礎上，增加水丸。中醫傳統認為，蜂蜜能解烏頭毒，單次用煉蜜量為水蜜丸2.70～3.08 g，變更后水丸0.044～0.049 g。在大鼠重復給藥6個月毒性實驗中，可見相同劑量下（3 g生藥/kg）水丸較水蜜丸組腎小管上皮細胞內棕色顆粒變程度加重、發生率增加，且不能完全恢復，多發于雌性。誘導腎小管上皮細胞凋亡是附子腎毒性的常見反應，提示水丸減少煉蜜用量后，較原水蜜丸有腎毒性增加的風險。此外，對于長期未銷售、未收集到不良反應報告者的修訂考慮亦需進一步研究。

已上市中藥變更說明書安全性內容的情形非常復雜，對于本文未涵蓋的問題，鼓勵申請人充分利用現有溝通交流渠道，與藥品技術審評機構密切溝通，共同推動中藥傳承創新發展。