中成藥治療2型糖尿病的臨床研究總結及評價*

王丹蕾，季昭臣，胡海殷，馮超男，強曉鈺，吳曉蕾，彭德慧，曹璐佳，張俊華

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

當前，糖尿病已成為全世界最嚴重和最常見的慢性疾病之一，易引起各種并發癥，降低預期壽命，嚴重者危及生命[1]。據統計，2021年全球20～79歲人群的糖尿病患病率約為10.5%（5.366億人），預測到2045年將上升至12.2%（7.832億人）[2]。中國是糖尿病高發的國家之一，《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》顯示近幾十年，中國糖尿病患病率顯著增加，2010年中國18歲及以上人群糖尿病患病率為9.7%，2013年升至10.4%，2017年升至11.2%，其中2型糖尿病（T2DM）占90%以上[2-3]。

中醫學將糖尿病歸為“消渴病”范疇，以多飲、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜等為主要特征。隨著中國醫療水平的發展，中成藥在治療糖尿病的過程中發揮了越來越重要的作用。本研究對中成藥治療T2DM的臨床隨機對照試驗（RCT）的基本情況和方法學質量進行全面總結與分析，旨在為臨床研究的開展、政策及指南的制定提供循證證據與合理建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本次研究基于中醫藥循證研究證據庫系統（EVDS）旗下中成藥臨床證據數據庫的收錄數據，并補充檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Database）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等，檢索時間為建庫至2020年12月31日。中文檢索詞包括“中成藥”“糖尿病”“隨機”“臨床”等。英文檢索詞包括“Chinese patent medicine”“Diabetes Mellitus”“DM”等。

1.2 納入標準 研究類型為臨床隨機對照試驗。研究對象為T2DM患者。干預vs對照措施設置：1）中成藥vs其他干預（包括西藥、常規治療、中藥、其他療法）；2）中成藥+其他干預vs其他干預。每組比較中“其他干預”需保持一致。評價指標不做限定。

1.3 排除標準 糖尿病合并其他疾病的研究；重復發表的研究；會議論文；學位論文；以中藥湯劑或針刺、推拿、穴位敷貼等物理療法為主要研究目的的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取 中醫藥臨床證據數據庫已收錄的目標主題文獻，由系統導出相關結構化數據并按所需條目進行人工梳理；補充檢索的數據庫文獻由兩位研究者獨立閱讀，按照預先制定的納入、排除標準進行文獻篩選，如遇分歧討論解決。從研究對象、干預措施、對照措施、評價指標和研究類型（PICOS）5個方面，提取相關證據信息。參考《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》，根據已發布的相關行業標準進行評價指標歸類。在文獻計量學的基礎上統計分析相關證據。

1.5 納入文獻質量評價 采用Cochrane推薦的風險偏倚評估工具（ROB）評估納入文獻的方法學質量，其內容包括：產生分配序列的方法、分配序列的保存、受試者盲法、結果評價盲法、結果數據完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚7個方面；從試驗注冊、倫理審批、知情同意、樣本量估算等方面對試驗方案進行觀察。

2 結果

2.1 文獻發表時間 本研究通過數據庫檢索和人工篩選得到中成藥治療糖尿病RCTs 423篇，排除其中1型糖尿病1篇，妊娠期糖尿病7篇，未分型38篇，最終納入中成藥治療T2DM的RCTs共377篇。納入文獻中最早發表年限為1989年，發文量整體呈上升趨勢。2007年以后，發文量較之前明顯提升，其中2016和2018年發文量最多，分別為53篇和48篇。中成藥治療T2DM的RCTs研究歷年發表情況見圖1。

圖1 中成藥治療T2DM的RCTs歷年發文量統計Fig.1 RCTs of Chinese patent medicine for T2DM published over the years

2.2 樣本量 經統計，中成藥治療2型糖尿病RCTs中樣本量≤100例的研究共224篇，101～200例的研究127篇，201～300例的研究15篇；300例以上的研究僅11篇。樣本量達200例以上的研究所涉及中成藥包括消渴丸、參芪降糖顆粒、津力達顆粒等16種，其中消渴丸研究數量（8篇）最多。見表1。

表1 中成藥治療T2DM的RCTs中成藥品種分布（樣本量＞200例）Tab.1 Distribution of RCTs in Chinese patent medicine for T2DM(more than 200 cases)

2.3 干預/對照措施 納入文獻共涉及79種中成藥，其中口服藥54種（68.35%），注射液25種（31.65%）。口服藥中，消渴丸在已發表文獻中應用次數最多（63篇），其次是六味地黃丸（49篇）、參芪降糖顆粒（44篇）、津力達顆粒（35篇）等；注射液中，參麥注射液（10篇）和黃芪注射液（10篇）在已發表文獻中應用最多。見表2。

表2 中成藥治療T2DM的RCTs各中成藥的臨床研究數量統計Tab.2 Number of trials involved in the research on Chinese patent medicine for T2DM

干預/對照措施方面，“中成藥+西藥vs西藥”共93篇，“中成藥+西藥+常規治療vs西藥+常規治療”共85篇，“中成藥+常規治療vs常規治療”55篇，分列前3位。見表3。

表3 中成藥治療T2DM的RCTs干預對照措施Tab.3 Combined intervention and control measures in RCTs of Chinese patent medicine for T2DM

中成藥療程方面，最短療程為7 d，最長療程為24個月。123篇RCTs（32.63%）療程為0～30 d，194篇 RCTs（51.46%）療程為 31～90 d，42篇 RCTs（11.14%）療程大于 90 d，另有 18篇 RCTs（4.77%）未報告療程。

2.4 結局指標

2.4.1 結局指標分類 科學、合理的臨床研究評價指標可提升研究結果的價值和實用性。參照中華中醫藥學會已發布的《中醫藥臨床試驗核心指標集研制技術標準》[4]，將納入研究的評價指標按“7類核心指標域”分類并統計每項指標的應用數量，1種評價指標在1篇文獻中使用，計為1次。統計結果顯示理化檢測類指標共應用2 058次（81.70%）、癥狀/體征類指標共應用252次（10.00%）、中醫癥狀/證候類指標共應用147次（5.84%）、生活質量類指標共應用28次（1.11%）、遠期預后類指標共應用24次（0.95%）、安全性事件類指標共應用9次（0.36%）、經濟學評估類指標共應用1次（0.04%）。

2.4.2 計數指標 經統計，“臨床癥狀療效（有效率）”計數指標被應用193次（59.57%）；“中醫單項證候療效”計數指標被應用77次（23.77%）；“中醫證候療效”計數指標被應用14次（4.32%）。其他計數指標選擇隨意性較大，參考價值有限。計數指標分類及應用數量見表4。

表4 中成藥治療T2DM的RCTs計數指標分類及應用Tab.4 Classification and quantity of count indicators for T2DM

2.4.3 計量指標 在“7類核心指標域”劃分中，理化檢測類計量指標應用數量達2 044次，占總計量指標應用數量的93.12%；癥狀體征類計量指標共應用59次（2.69%）；中醫癥狀/證候類計量指標共應用46次（2.10%）；生活質量類計量指標應用27次（1.23%）；遠期預后類計量指標應用18次（0.82%）；經濟學評估類計量只應用1次（0.05%）。

單項計量指標中，“空腹血糖值”計量指標應用最多（286次），占納入文獻數量的75.86%，其次是“餐后2 h血糖值”計量指標應用242次（64.19%），“糖化血紅蛋白”計量指標應用209次（55.44%）。

2.5 方法學質量評價 根據Cochrane推薦的風險偏倚評估工具（ROB），從產生分配序列的方法、分配序列的保存、受試者盲法、結果評價盲法、結果數據完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚7個方面對文獻的方法學質量進行評估。其中，“選擇性報告結果”方面，由于有研究方案，且預報告結局指標均已報告；或沒有研究方案，但所有期望的結局指標均已報告，97.61%的RCTs被評為低風險。在“受試者盲法”方面，由于未采用盲法，結果判斷或測量受影響；或采用盲法，但可能被破壞，91.51%的RCTs被評為高風險。見圖2。

圖2 中成藥治療T2DM的RCTs方法學質量評估Fig.2 Methodological quality assessment for T2DM

2.6 關鍵環節實施情況 從試驗注冊、倫理審批、知情同意、樣本量估算等方面對試驗關鍵環節實施情況進行分析。其中，僅2篇RCT報告了試驗注冊，占全部研究數量的0.53%；2篇RCTs報告了樣本量估算（0.53%）；142篇報告了知情同意（37.67%）；61篇報告了倫理審批（16.18%）。

3 討論

基于前文統計分析結果可見：1）文獻篩選過程中有38篇文獻未明確說明疾病分型，無法判斷具體分型的真實療效，降低了證據的利用率。2）研究發表時間和樣本量方面，所納入的中成藥治療2型糖尿病RCT最早發表于1989年，樣本量為40例，此后T2DM的RCT研究呈逐年上升趨勢，與近30年來中國糖尿病患病率顯著增加有關[3]，但大樣本（樣本量＞200例）隨機對照試驗數量仍較少。3）中成藥種類方面，口服中成藥多由經方轉化而來，具有傳承優勢。其應用數量也遠大于中藥注射液，這與口服藥獲取方便，易于攜帶、保存有關，更適于糖尿病患者長期服用。另一方面，多數注射液研究不僅對中藥注射液治療T2DM的效果進行評估，同時對糖尿病并發癥的預防作用進行觀察[5]，也具有較高臨床價值。4）干預措施方面，中成藥與西藥聯合的治療方案被廣泛應用，也有研究者在探索中成藥與西藥之間的替代作用，以及中成藥之間的療效比較。5）評價指標方面，中醫癥狀/證候類指標應用比例較其他病種（中成藥治療流行性感冒、肺炎、腦梗死急性期等）高[6-8]，可能與治療糖尿病中成藥多由經方化裁而來，可基于中醫證候指標進行療效評估有關[9]，也表明中成藥治療T2DM的RCT設計方案對中醫評價指標關注度較高，體現了中醫理論體系對結果評價的影響。計量指標中，“空腹血糖值”為首要管控指標，采用率較高，其次是“餐后2 h血糖值”和“糖化血紅蛋白”，指標選擇較為集中，符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》《2018年美國糖尿病學會糖尿病診療標準》等相關指南或標準中對血糖管控的要求[3，10]，且在客觀測量方式下，計量指標呈現結果更加直觀，臨床偏倚風險較小，便于研究的總結和討論。6）臨床證據質量評價方面，仍有4.77%的RCTs未明確報告中成藥療程；試驗注冊、倫理審批、知情同意、樣本量估算4個關鍵環節依舊存在缺陷；產生分配序列的保存、受試者盲法的高風險偏倚較突出。

針對目前中成藥治療T2DM缺乏大樣本、高質量RCT的現狀，應采取措施提高臨床試驗設計、實施、報告的水平，在試驗設計方面邀請方法學專家提供專業技術指導，基于循證中醫藥學理論，提升方案設計質量[11]。遵守試驗注冊、倫理審批等關鍵環節要求[12]，參考臨床試驗報告規范（CONSORT）聲明進行研究報告[13]，進一步提升臨床研究證據的可靠性，以發揮經典方轉化口服中成藥在糖尿病辨證論治方面的優勢，推動中成藥在T2DM的防治中發揮積極作用。