半夏降逆湯防治順鉑致惡心嘔吐（脾胃虛弱型）的臨床觀察*

李東東，張娟，張曉青，劉芳芳，劉培民

（1.河南中醫藥大學第二附屬醫院，鄭州 450002；2.鄭州大學第一附屬醫院，鄭州 450002；3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032）

惡心嘔吐（CINV）是順鉑（DDP）應用后最主要的不良反應，DDP是公認的高致吐藥物之一[1]，CINV已成為限制DDP應用和影響患者生活質量的重要因素，也是當前急需解決的臨床問題。CINV的常用藥物為5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑、糖皮質激素類、抗組胺藥物等，雖然各項指南已經制定了預防CINV的方案，但目前CINV指南方案中沒有包括患者特有的特征和因素，這是導致個體CINV控制不佳的重要因素，并使最佳止吐療法的選擇復雜化，特別針對含DDP的高致吐化療方案，往往患者仍會出現不同程度的CINV[2-4]。因此，在現有止吐方案基礎上根據患者不同的體質尋找更為有效的聯合藥物方案顯得尤為重要。中醫藥辨證治療惡心嘔吐歷史悠久，早在兩千多年前，《黃帝內經》中最早提出“嘔吐”一詞，并詳細描述了“嘔吐”的病因病機[5]，醫圣張仲景在《傷寒雜病論》中詳細描述了“嘔吐”的理法方藥[6-7]，在現有止吐藥物的基礎上結合中醫辨證論治也許是降低DDP應用后CINV發生率的可探索模式。半夏降逆湯為河南省中醫院腫瘤科針對化療所致脾胃虛弱型患者臨床常用止吐經驗方，既能健脾益氣、降逆止嘔，又能行氣化痰、寒熱平調，以脾胃為本，注重從脾胃氣虛論治。本研究在惡性腫瘤患者（脾胃氣虛型）應用含DDP化療方案常規止吐藥物的基礎上，合用半夏降逆湯，觀察其防治CINV的療效，為減少DDP導致的CINV尋找更為有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4—12月在河南省中醫院腫瘤科住院，經組織病理學或（和）細胞學診斷為非小細胞肺癌、食管癌、宮頸癌、鼻咽癌，符合中醫（脾胃氣虛型）診斷標準，需行含DDP化療方案的患者72例。采用隨機數字表法分組，按1∶1比例隨機分為試驗組和對照組，各36例。

1.2 西醫診斷標準 按照中國臨床腫瘤學會制定的惡性腫瘤診療指南（2017．V1）和中國抗癌協會編制的《新編常見惡性腫瘤診治規范》診斷標準。

1.3 中醫診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》主癥：惡心嘔吐、肢體怠倦、食欲不振、腹脹納呆；次癥：神疲懶言、面色萎黃、口淡不渴、排便無力；舌脈：舌淡、苔白滑、脈弱無力。

1.4 納入標準 1）年齡18～75歲，男女不限。2）符合中醫診斷和西醫診斷及分期。3）使用含DDP化療方案。4）ECOG 評分≤2分，預計生存期＞3個月。5）自愿接受測試，簽署知情同意書。

1.5 排除標準 1）患有嚴重精神疾病。2）化療前應用致嘔或止吐藥物患者。3）不能耐受化療及服用中藥。4）嚴重心肝腎功能障礙者和電解質紊亂、高血糖者。5）其他合并癥可能導致或加重嘔吐的患者。6）已加入其他相關臨床研究者。7）中途放棄治療，退出試驗者。

1.6 止吐方案 DDP（山東齊魯制藥，批準文號：H37021357）：75 mg/m2靜脈輸注，第 1～3 天，總量分3次使用。DDP輸注第1天對照組止吐方案：阿扎司瓊10 mg聯合地塞米松5 mg；試驗組在對照組的基礎上第1～8天加服半夏降逆湯：黨參30 g，白術15 g，茯苓 15 g，陳皮 12 g，姜半夏 12 g，旋覆花 12 g（包煎）、大黃 3 g，黃連 3 g，炙甘草 9 g，干姜 3 g，大棗15 g。水煎湯藥，1袋/次，分早晚2次服用。補救方案：Ⅲ度及以上CINV反應者，予以甲氧氯普胺、托烷司瓊。

1.7 觀察指標

1.7.1 一般資料比較 入組后對患者性別、年齡、疾病構成比例、TNM分期和美國東部協作組（ECOG）評分進行比較。

1.7.2 療效觀察指標 1）CINV的診斷標準：參照NCCN制定的CINV診斷標準，急性CINV：化療開始后24 h內即發生的CINV；延遲性CINV：化療24 h之后發生的惡心、嘔吐，嚴重者持續5～7 d。觀察CINV發生次數，發生頻率和嚴重程度。2）觀察中醫證候并進行評分，分別將主癥和次癥按無、輕、中、重4級量化，主癥依照輕重程度分別為6、4、2和0分，次癥分為3、2、1和0分。觀察治療前后積分變化。3）觀察患者食欲狀況并進行分級，診斷標準：國立衛生研究院制定的評價標準CTCAE4．0版。0級：食欲不下降，正常進食；Ⅰ級：食欲稍下降，飲食量稍減少；Ⅱ級：食欲明顯下降，進半流質飲食；Ⅲ級：只能進流質飲食；Ⅳ級：食欲完全喪失，一點不能進食。4）觀察患者體力狀況并行ECOG分級，0級：活動能力完全正常；1級：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務及辦公室工作，不能從事較重的體力活動；2級：能自由走動，生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3級：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級：臥床不起，生活不能自理。5級：死亡。

1.7.3 安全性指標 觀察化療前第1天和化療后第8天血常規、肝腎功能和化療后骨髓抑制情況。

1.8 統計學方法 采用SPSS 22．0統計軟件，計數指標用頻數和構成比描述，兩組比較采用卡方檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗；計量指標用均數±標準差（±s）描述，兩組療效比較采用t檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 試驗組和對照組分別從性別、年齡、疾病類型，治療前腫瘤TNM、食欲分級、ECOG評分和脫落率方面進行分析對比，結果試驗組脫落1例，剩余35例，對照組脫落2例，剩余34例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0．05），說明兩組具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the general information of patients of two groups

2.2 兩組患者CINV比較 觀察兩組患者CINV發現，試驗組急性惡心有效率91．42%，對照組82．35%，試驗組急性嘔吐有效率88．57%，對照組79．41%，兩組相比差異無統計學意義（P＞0．05）。對于延遲性CINV，試驗組延遲性惡心有效率82．85%，對照組為55．88%，試驗組延遲性嘔吐有效率 77．14%，對照組52．94%，兩組相比差異有統計學意義（P＜0．05）。見表2、3。

表2 治療前后惡心比較Tab.2 Comparison of the nausea before and after treatment 例（%）

表3 治療前后嘔吐比較Tab.3 Comparison of the vomiting before and after treatment 例（%）

2.3 兩組中醫證候療效比較 主癥：惡心嘔吐、肢體怠倦、食欲不振、腹脹納呆；次癥：神疲懶言、面色萎黃、口淡不渴、排便無力，兩組治療后均以顯效和有效為主。秩和檢驗后，試驗組與對照組兩組療效比較差異有統計學意義（P＜0．05），證明試驗組效果優于對照組。見表4。

表4 中醫證候療效比較Tab.4 Comparison of the curative effect of traditional Chinese medicine syndromes 例

2.4 兩組ECOG評分比較 治療前兩組ECOG評分比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。對照組治療前后組內比較具有統計學差異（P＜0．01）；治療后兩組組間相比差異有統計學意義（P＜0．01），表明對照組體力下降程度明顯。見表5。

表5 ECOG 評分比較（±s）Tab.5 Comparison of the ECOG score（±s） 分

表5 ECOG 評分比較（±s）Tab.5 Comparison of the ECOG score（±s） 分

注：對照組組內比較，**P＜0．01；與對照組治療后比較，##P＜0．01。

組別 例數 治療前 治療后對照組 34 0．676±0．684 1．323±0．842**試驗組 35 0．657±0．725 0．714±0．710##

2.5 食欲分級比較 兩組治療前后食欲分級比較，治療前兩組食欲分級比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性；治療后兩組食欲均較治療前下降，兩組相比差異有統計學意義（P＜0．05）。見表6。

表6 兩組治療后食欲分級比較Tab.6 Comparison of the appetite grading between two groups after treatment 例

2.6 安全性指標評價 與治療前相比，試驗組出現1例Ⅱ度骨髓抑制，對照組出現2例Ⅱ度骨髓抑制，經秩和檢驗分析，兩組骨髓抑制方面差異無統計學意義（P＞0．05）。治療后兩組均未出現嚴重肝腎功能損傷，兩組相比差異無統計學意義（P＞0．05）。

3 討論

CINV是限制化療藥物應用和增加患者痛苦的化療不良反應之一[8]，就目前的止吐方案而言，美國國家癌癥綜合網絡、歐洲腫瘤內科學會、美國國家腫瘤學會等認為，單純增加劑量或重復使用相同作用機制的藥物不僅不能增加療效，甚至會增加藥物的不良反應，聯合用藥方案是最佳選擇[9]。中醫藥聯合常規止吐方案在治療CINV方面的研究很多，且均取得了較好的療效[10-11]，因此中醫藥在防治CINV方面具有廣闊的應用前景。

惡心嘔吐在中醫理論中既是一種疾病，又是多種疾病的臨床癥狀，因此，針對不同的病證，中醫根據辨證論治理論分別給出了具體的治法方藥。如治療少陽病之“心煩喜嘔”，用小柴胡湯；“干嘔，吐涎沫”，用半夏干姜散溫中止嘔；“嘔而腸鳴，心下痞者”，用半夏瀉心湯，辛開苦降，調中和胃；“諸嘔吐，谷不得下者”，用小半夏湯降逆和胃；“胃反嘔吐者，用大半夏湯補中降逆”。DDP為有毒之品，其引起的惡心嘔吐為毒邪直犯中焦脾胃，邪氣太盛，正氣不敵，故寒熱癥狀不明顯，加之人體正氣在短時間內被消耗，脾胃之氣首當其沖，故氣機升降失調，胃氣上逆而惡心嘔吐[12]。因此，“補瀉兼施”成為治療DDP致惡心嘔吐發生的主要治則。

半夏降逆湯中黨參、白術、茯苓為君藥，取四君子湯健脾益氣，補脾胃之虛；姜半夏、旋覆花，降逆止嘔，行水消痰，共為臣藥；陳皮行氣寬胸，梳理氣機，黃連清熱燥濕，尤善清中焦濕熱，干姜，散邪理結，除寒通氣，調達中焦氣機，大黃苦寒，甘草緩急和中，補益脾胃之氣，5味藥共為佐藥；大棗甘溫益氣，補脾和中，調和諸藥，為使藥。因此，本方補瀉結合，寒熱平調，使脾胃之氣升降有序，則脾胃安，嘔吐愈。

CINV往往引起食欲減退、乏力、電解質紊亂等，因此，緩解CINV是保證化療順利進行的前提[13]。本研究結果顯示，使用阿扎司瓊聯合地塞米松止吐，有效率可達50%，而在此基礎上加用半夏降逆湯能進一步降低CINV的發生率，減少化療患者惡心、嘔吐次數，預防用藥能明顯減少CINV的發生，聯合用藥明顯提高了療效。有報道顯示，在使用紫杉醇聯合DDP化療胃癌患者中，托烷司瓊聯合地塞米松止吐方案基礎上服用小半夏湯，惡心有效控制率可達70%，嘔吐有效控制率46%，遠遠高于單純使用常規止吐二聯方案[14]。在使用多西他賽或培美曲塞聯合DDP化療的非小細胞肺癌患者中，同時服用調中降逆方能減輕患者急性和延遲期CINV，提高患者的生活質量[15]。本研究與先前中醫藥研究結果相近，說明中醫藥辨證論治對DDP后CINV具有很好的療效。

DDP應用后繼發的不欲飲食、營養不良、精神萎靡等一系列癥狀，也是臨床急需解決的問題[16]。本研究發現，半夏降逆湯在減輕CINV發生后，患者中醫證候、ECOG評分和食欲改善，且未出現營養不良、電解質紊亂等現象。另有研究發現，消毒升白湯在改善含DDP化療的宮頸癌患者CINV的同時，還能改善生存質量和功能狀態，與本研究結果相符[17]。此外，安全性是藥物應用的前提，試驗結果發現，與單純應用常規止吐方案相比，半夏降逆湯并未引起嚴重骨髓抑制和肝腎功能異常，說明半夏降逆湯安全有效。

綜上所述，在含DDP的化療方案中服用半夏降逆湯能明顯降低CINV的發生率，改善患者的中醫證候、ECOG評分和食欲，無明顯毒副作用，可以作為臨床止吐方案進行推廣。當然，本研究也存在一定的局限性，因經費有限，未開展多中心、雙盲及大樣本研究，以及存在觀察周期較短等問題。