預混胰島素轉換為德谷門冬雙胰島素治療血糖控制未達標2 型糖尿病患者療效觀察

白進軍 郭玉紅 陳靜 李振

2型糖尿病發病率在世界范圍內呈逐年上升趨勢[1，2]，2 型糖尿病患者占我國糖尿病患者總數的90%以上[3]。胰島素抵抗和胰島素分泌不足是目前公認的2型糖尿病發病的兩個重要原因。臨床中，2 型糖尿病患者一般以飲食控制聯合規律運動為基礎，配合口服降糖藥物（OADs）進行治療，但既往研究顯示，隨著2 型糖尿病病程延長，部分患者會出現胰島β 細胞功能進一步降低，服用OADs 治療的2 型糖尿病患者中僅部分患者血糖控制達標，仍有較多患者需要接受胰島素治療[4]。在接受胰島素治療的2 型糖尿病患者中，使用最多的為預混胰島素，占比高達 65.5%[5]，其優點為可同時改善基礎和餐時胰島素分泌不足，既能有效控制空腹血糖，又能更好地降低餐后血糖[6]。此外，與基礎+餐時胰島素方案（每天3～4 次）相比，預混胰島素方案在保證療效的基礎上減少了注射次數（每天2～3 次），提高了患者用藥依從性，并降低了患者操作時出現錯誤的機率[7]。但目前預混胰島素中基礎胰島素成分均為中效胰島素（NPH），其仍有峰值，無法完全模擬生理性胰島素的作用，在臨床使用中存在血糖波動較大、達標率不高的缺點。理想的胰島素制劑為更接近生理的胰島素類似物，德谷門冬雙胰島素是新一代基礎胰島素類似物德谷胰島素和速效胰島素類似物門冬胰島素組成的首個可溶性雙胰島素類似物，其基礎成分德谷胰島素的引入，能更好地模擬生理性胰島素的作用，使血糖更平穩，低血糖發生率更低，效價更高。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2019 年9 月～2021 年10 月在我院住院的96 例使用預混胰島素治療血糖控制未達標2 型糖尿病患者，其中男56 例，女40 例，年齡36～68 歲，平均（48.2±8.7）歲，病程4～15 年，平均（7.8±2.3）年。

1.2 納入標準符合1999 年世界衛生組織（WHO）的糖尿病診斷及分型標準[8]，確診為2 型糖尿病；住院前使用預混胰島素（臨床上常用的預混人胰島素及預混人胰島素類似物，包括50R、30R、25R）±OADs 及GLP1 激動劑，經充分劑量調整血糖控制仍不達標（HbA1c≥7.5%）；預混胰島素使用時間≥6 個月，劑量≥0.6U·kg-1·d-1；自愿參加本研究；神志清晰；臨床資料完整。

1.3 排除標準年齡＜18 歲；不能自行注射胰島素；T1DM 及妊娠期、哺乳期婦女；使用含有德谷胰島素制劑；存在胰島素過敏；存在肝腎功能嚴重不全；患有精神疾患、意識障礙；患有晚期癌癥；患有糖尿病酮癥酸中毒；患有法定傳染病。

1.4 方法將符合納入及排除標準的2 型糖尿病患者治療中預混胰島素轉換為德谷門冬雙胰島素，不改變聯用的OADs 及GLP1 激動劑用法劑量，一般以日等劑量轉換，低血糖高風險患者降低10%～20%劑量，轉換期間德谷門冬雙胰島素每日1 次治療時，根據空腹血糖水平調整給藥劑量，每日2 次治療時，根據兩主餐前血糖水平調整給藥劑量，常規目標血糖水平4.4～7.0mmol/L。推薦使用2-0-2 簡易調節方案進行劑量調節，即未達到目標血糖增加2U、達到目標血糖劑量不變、低于目標血糖減少2U，轉換期7～14d，觀察期12 周，觀察期亦通過上述原則調整劑量。入院前1 周及觀察期最后1 周連續3 天自我血糖監測（SMBG），每天監測早餐前后、午餐前后、晚餐前后、睡前、凌晨3:00 共8 點血糖，根據SMBG 計算目標血糖達標率（血糖為3.9～10mmol/L所占比例），日內血糖標準差（SDBG，反映日內血糖波動的指標，＜1.4mmol/L），低血糖發生率（SMBG＜3.9mmol/L 患者占總患者比例）。同時對患者胰島素轉換前后一般情況及生化指標進行監測，評價胰島素轉換的療效。

1.5 統計學分析采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析，計量資料用±s表示，采用t檢驗；計數資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

胰島素轉換后患者HbA1c 進一步下降，由轉換前（8.33±0.47）%下降至轉換后（6.80±0.35）%，差異有統計學意義（P＜0.05），胰島素轉換后HbA1c 均下降至7.5%以下，其中血糖達標率（HbA1c＜7.0%）達72.2%，高于我國2 型糖尿病血糖達標率39.7%[4]，血糖良好率（HbA1c＜6.5%）為27.78%。胰島素使用量由轉換前（53.06±13.99）U/d 下降至轉換后（42.44±11.08）U/d，差異有統計學意義（P＜0.05），轉換后胰島素日使用量減少約20%。胰島素注射次數由轉換前（2.30±0.57）次/d 下降至轉換后（1.65±0.49）次/d，差異有統計學意義（P＜0.05）。胰島素轉換后體質指數（BMI）、血甘油三酯（TG）有所下降，但差異無統計學意義（P＞0.05)。胰島素轉換后血低密度脂蛋白（LDL-C）、尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）、血同型半胱氨酸（HCY）、空腹血糖（FBG）、餐后2h 血糖（2hPG）下降，差異均有統計學意義，見表1。

表1 胰島素轉換前后相關指標比較（±s）

表1 胰島素轉換前后相關指標比較（±s）

胰島素轉換前目標血糖（3.9～10.0mmol/L）達標率為8.33%，轉換后為79.17%，差異有統計學意義（P＜0.05）；胰島素轉換前SDBG 為2.75mmol/L（＞1.4mmol/L），轉換后為1.16mmol/L（＜1.4mmol/L），轉換后SDBG 明顯下降（P＜0.05）。胰島素轉換前低血糖發生率為8.16%，轉換后為2.04%，轉換后低血糖發生率明顯降低（P＜0.05）。

3 討論

2017 年國際糖尿病聯盟（IDF）報道，全球約有4.25 億成人患糖尿病，預計到2045 年，全球糖尿病患者將會增至6.29 億[9]，將給世界的經濟發展和醫療衛生帶來沉重負擔，而我國糖尿病患病率更是高達11.6%，患者人數達1.14 億，血糖控制達標率只有39.7%[4]。雖然目前治療2 型糖尿病的方法較多，但隨著2 型糖尿病病程的延長，越來越多的患者需要使用胰島素，其中預混胰島素使用占多數，然而即使使用預混胰島素聯合其他降糖藥物仍有大部分患者血糖不達標。本研究對使用預混胰島素治療血糖控制未達標2 型糖尿病患者進行胰島素轉換，均轉換為德谷門冬雙胰島素，結果顯示胰島素轉換后患者HbA1c 進一步下降，均下降至7.5%以下，且血糖達標率（HbA1c＜7.0%）達72.22%，同時胰島素轉換后FBG 下降至（6.58±0.86）mmol/L，2hPG下降至（8.37±0.90）mmol/L，在HbA1c 下降的同時，空腹及餐后血糖均下降，同時胰島素日使用量減少約20%，日注射次數下降，且胰島素轉換后目標血糖（3.9～10.0mmol/L）達標率達79.17%，SDBG 低至1.16mmol/L，低血糖發生率下降，轉換后胰島素效價更高，低血糖發生率更低，血糖波動更小，同時患者使用更方便，依從性更高。可能原因為預混胰島素中基礎成分與餐時成分效應疊加，因此導致不理想的、延長的降糖作用，即“肩效應”，容易誘發血糖波動[10]，需要患者相對固定三餐用餐時間，且“肩效應”可能出現餐前或夜間低血糖，在使用時血糖波動仍會較大，從而影響達標率。

德谷門冬雙胰島素是首個可溶性雙胰島素制劑，含70%德谷胰島素和30%門冬胰島素。德谷門冬雙胰島素中的基礎成分德谷胰島素可在皮下注射后形成穩定的可溶性多六聚體儲庫，德谷胰島素單體逐漸從儲庫分離，持續緩慢地進入循環系統，并通過脂肪酸側鏈與白蛋白可逆性結合，發揮超長效、平穩的降糖作用[11]。作為基礎胰島素，德谷胰島素幾乎無峰值，能更好地模擬人生理胰島素分泌。餐時成分門冬胰島素在注射后以單體形式被迅速吸收入血，提供餐時胰島素的降糖作用。兩種活性成分在溶液中保持獨立的化學穩定性，皮下注射后維持各自的藥代動力學作用，兼顧空腹血糖和餐后血糖控制，血糖水平更平穩，低血糖風險更小。同時胰島素轉換后血LDL-C、尿ACR、血HCY均有明顯下降，考慮為血糖水平下降、平穩使機體代謝好轉，雖然BMI 及血TG 有所下降，但差異無統計學意義，下降原因可能與胰島素用量減少、血糖波動減小使額外加餐減少有關。因此，臨床上使用預混胰島素的患者，如在充分劑量調整后血糖控制仍未達標，且不愿改為餐時+基礎胰島素，可轉換為德谷門冬雙胰島素治療。