妊娠早期甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對不良妊娠結(jié)局的影響

曾歡英 韓澤平 劉育娜 趙國斌

甲狀腺自身免疫性疾病在育齡期女性中較常見，甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是最常見、影響最大的抗甲狀腺自身免疫性抗體之一。在既往研究中提示TPOAb陽性更容易發(fā)生在受孕困難或者復發(fā)性流產(chǎn)的患者中[1]。TPOAb 陽性的患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、羊水過多、甲狀腺疾病等的風險增加[2～4]。但這些結(jié)論也存在一些爭議，如一項較大規(guī)模的病例研究認為TPOAb 陽性與妊娠期糖尿病的發(fā)生無明顯相關性[5]，有一項高質(zhì)量的Meta 分析認為TPOAb 陽性與妊娠期高血壓及子癇前期無明顯相關性[6]。甲狀腺過氧化物酶（TPO）是參與甲狀腺激素合成的主要的酶，受到促甲狀腺激素（TSH）的刺激，TPOAb抑制了TPO 的功能，也是導致甲狀腺炎的原因之一。TPOAb 主要是由浸潤甲狀腺的淋巴細胞產(chǎn)生，通過激活補體系統(tǒng)和細胞毒性來損傷甲狀腺細胞。然而目前的研究認為TPOAb 對甲狀腺的破壞沒有起到非常顯著的作用[7]。本研究主要探討妊娠早期TPOAb 陽性對不良妊娠結(jié)局的影響及相關因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2021 年1 月1 日～12 月31 日于我院住院分娩并于孕早期已在我院檢驗科抽血查TPOAb 的孕婦，排除妊娠前有2 型糖尿病、慢性高血壓、甲狀腺功能異常的孕婦后，共入選934 例，孕婦年齡18～47 歲，其中TPOAb 陽性（TPOAb ≥34 IU/ml，陽性組）孕婦157 例，TPOAb 陰性（TPOAb＜34 IU/ml，陰 性 組）孕 婦777 例。TPOAb 陽 性 組 與TPOAb 陰性組患者平均年齡比較[（29.80±4.08）歲vs（29.20±4.42）歲]，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。TPOAb 陽性組內(nèi)又分為并發(fā)癥組（n=74）和無并發(fā)癥組（對照組，n=83），并發(fā)癥包括甲狀腺功能減退（臨床甲減、亞臨床甲減）、甲亢、妊娠期糖尿病、重度子癇前期、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限（FGR）、羊水過少、產(chǎn)后出血。根據(jù)2019 年妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[8]，所有孕早期檢查發(fā)現(xiàn)TPOAb 陽性且TSH＞2.5mU/L 的孕婦或者無論TPOAb 陽性與否，只要TSH＞4.0mU/L 的孕婦均需至內(nèi)分泌專科會診后給予左旋甲狀腺素（L-T4）進行治療，并定期復查甲狀腺功能。

1.2 方法抽取空腹靜脈血3ml 于普通干管待凝固后，以3500r/min 離心5min 分離血清待測，如血樣未及時檢測則放置冰箱（-20℃）內(nèi)保存。

1.3 儀器及試劑使用羅氏全自動化學發(fā)光分析儀（Cobas e 601）及相關配套試劑，并根據(jù)儀器日常維護說明書進行定期維護，樣本測試及質(zhì)量控制需規(guī)范操作。采用全自動電化學發(fā)光法檢測孕婦血清TPOAb，TPOAb≥34 IU/ml 為陽性，TPOAb＜34 IU/ml為陰性。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較TPOAb 陽性組總并發(fā)癥發(fā)生率大于TPOAb 陰性組（P＜0.05），有部分孕婦患有兩種以上并發(fā)癥。兩組孕婦甲狀腺功能異常、早產(chǎn)、FGR、重度子癇前期的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），妊娠期糖尿病（GDM）、羊水過少、產(chǎn)后出血的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組妊娠相關并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

2.2 TPOAb 陽性組內(nèi)相關指標比較并發(fā)癥組與對照組孕早期TPOAb 滴度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。并發(fā)癥組TSH 的平均水平高于對照組，F(xiàn)T4 水平及新生兒體重低于對照組，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 TPOAb 陽性組內(nèi)相關指標比較

2.3 不同TSH 水平患者并發(fā)癥發(fā)生率比較將TSH＞0.1mU/L的受試者根據(jù)TSH水平，將TSH 0.1～2.5 mU/L 設為A 組（n=688），TSH 2.5～ 4.0mU/L 設為B 組（n=112），TSH＞4.0mU/L 設為C 組（n=41），A 組與B 組并發(fā)癥發(fā)生率（34.74% vs 37.50%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.322，P=0.57），A 組與C 組（34.74% vs 65.85%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.16，P=0.000），B組與C 組（37.50% vs 65.85%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.74，P=0.002），三組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.18，P=0.000），表明當孕婦TSH＞ 4.0mU/L 時，妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加。

3 討論

盡管TPOAb 陽性與不良妊娠結(jié)局有關，但其病理機制仍不完全清楚。第一種假設理論是TPOAb 陽性不是直接與妊娠丟失有關，而是可能代表患者潛在的自身免疫的失衡。自身免疫的失衡反過來提示機體有更大的可能性來排斥胚胎[9]。第二種假設理論是盡管患者臨床的甲狀腺功能正常，但存在甲狀腺自身免疫性疾病，可能反映出甲狀腺應對妊娠期甲狀腺素需求的增加儲備能力的不足[10]。第三種假設理論是年齡的增加與TPOAb 滴度的增加具有相關性，可能年齡本身就是不良妊娠結(jié)局的危險因素，而并不是TPOAb 導致的[11]。

本研究中TPOAb 陽性孕婦甲狀腺功能減退發(fā)生率明顯高于TPOAb 陰性孕婦，差異有統(tǒng)計學意義。Lin 等[12]研究發(fā)現(xiàn)孕早期TPOAb 陽性孕婦TSH 升高風險增加3～4 倍；TPOAb 陽性最直接損傷的是甲狀腺激素的合成，從而影響甲狀腺功能，與甲亢、甲減、甲狀腺炎均存在相關性。而甲狀腺功能損傷可能進一步導致其他并發(fā)癥。

本研究中TPOAb 陽性組與陰性組孕婦年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義。TPOAb 陽性組妊娠相關并發(fā)癥發(fā)生率高于陰性組，兩組早產(chǎn)、重度子癇前期、FGR 比較,差異有統(tǒng)計學意義。TPOAb 陽性組內(nèi)并發(fā)癥組孕早期TSH 濃度高于對照組，F(xiàn)T4 低于對照組，提示TPOAb 陽性合并TSH 偏高雖然經(jīng)過規(guī)范治療后孕中晚期甲狀腺功能基本正常，但發(fā)生妊娠相關并發(fā)癥的風險仍然增高。

有研究顯示TPOAb 滴度的升高與GDM 的發(fā)生存在相關性，Huang 等[13]研究表明單獨TPOAb陽性就可以提高GDM 發(fā)生風險，且不受TSH 和FT4 影響。Ying 等[14]報道無論是單獨TPOAb 陽性或TPOAb 陽性伴有TSH 水平升高或者TPOAb 陰性但TSH 水平升高，GDM 發(fā)生風險均高于TPOAb 陰性且TSH 在正常范圍內(nèi)的孕婦。Karakosta 等[15]的研究表明，孕早期TPOAb 陽性且TSH 升高孕婦發(fā)生GDM 風險更高。但一項大型隊列研究（n=1 193）顯示孕早期TPOAb 陽性在排除年齡及孕前體重的影響因素后與GDM 發(fā)生無明顯相關性[5]。2022 年針對中國人群的一項大型回顧性隊列研究提示妊娠早期無論是處于低值（2.5%）或高值（97.5%）的FT4 或者不同的TSH 濃度伴有TPOAb 陽性或者陰性均與GDM 發(fā)生無明顯相關性[16]。本研究中，TPOAb 陽性組與陰性組GDM 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.510，P=0.220）。因此，暫不能確定TPOAb 陽性與GDM 的關系，有待于進一步研究。

在一項匯集了19 項前瞻性研究，研究人數(shù)為47045 例的Meta 分析中發(fā)現(xiàn)即使沒有甲狀腺功能低下，亞臨床甲減、單純低甲狀腺素血癥、TPOAb陽性妊娠早產(chǎn)的風險均高于甲狀腺功能正常且TPOAb 陰性的孕婦[17]。本研究中，TPOAb 陽性的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率高于TPOAb 陰性孕婦，與既往研究[17]結(jié)果類似，TPOAb 陽性孕婦需要特別關注早產(chǎn)的發(fā)生，尤其是胎膜早破。

有研究提示TPOAb 陽性的孕婦可能與妊娠期高血壓疾病有關，在FT4 降低，TSH 升高，且TPOAb陽性的情況下，子癇前期的發(fā)生風險增加[18]。一項高質(zhì)量的Meta 分析提示TPOAb 與妊娠期高血壓或者子癇前期具有相關性，但是排除甲狀腺功能異常后未發(fā)現(xiàn)明顯相關性[6]。本研究中TPOAb 陽性組孕婦重度子癇前期發(fā)生率高于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義，提示治療甲狀腺功能異常對于降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風險具有重要的臨床意義。

關于TPOAb 的滴度與妊娠相關并發(fā)癥的相關性研究較少，Inagaki 等[19]研究提示在輔助生殖人群中流產(chǎn)組TPOAb 抗體滴度明顯高于可繼續(xù)妊娠至分娩組，推測是由于TPOAb 陽性患者對妊娠期甲狀腺素需求改變應答不足所致。Okuroglu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)TPOAb 陽性的甲狀腺功能減低患者使用L-T4 的劑量明顯高于TPOAb 陰性者，且呈正相關，提示TPOAb 陽性者甲狀腺分泌甲狀腺素的潛能受到影響，且滴度越高影響越大。而在TPOAb 陽性且TSH＞2.5mU/L 的人群中使用L-T4 進行治療后與TPOAb 陰性且TSH＞2.5mU/L 的人群相比發(fā)現(xiàn)，兩組流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學意義，也提示L-T4治療的意義[19]。本研究中，妊娠并發(fā)癥組及無并發(fā)癥組TPOAb 滴度比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示TPOAb 陽性對妊娠并發(fā)癥的影響還涉及到多種因素，如TSH 的水平，是否有L-T4 治療等。

本研究中，根據(jù)孕婦TSH 水平分組后比較發(fā)現(xiàn)，A 組與B 組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義，而A 組與C 組，B 組與C 組相比差異均有統(tǒng)計學意義，提示孕早期TSH 水平越高，甲狀腺基礎功能越差。一項Meta 分析提示TSH 大于妊娠特異參考值范圍的上限或者大于4.0mU/L，明顯增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險，如果合并有TPOAb陽性則進一步增加了流產(chǎn)風險[21]。

本研究中，雖然TSH＞4.0mU/L 的孕婦孕期均給予補充L-T4 治療，但妊娠相關并發(fā)癥發(fā)生率比TSH 較低組明顯升高，TSH＞ 4.0mU/L 無論TPOAb是陰性或陽性對于不良妊娠結(jié)局的發(fā)生均有較大的預測意義，尤其是子癇前期、早產(chǎn)及FGR。

總之，TPOAb 陽性的孕婦妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生風險增加，易導致妊娠期甲狀腺功能異常，早產(chǎn)、FGR、重度子癇前期等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高。孕早期當TSH＞4.0mU/L 時即使經(jīng)過治療也還是會增加妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生風險。因此臨床上應引起高度重視并及早干預，避免發(fā)生不良妊娠結(jié)局。