從非酒精性脂肪性肝病到代謝相關脂肪性肝病給我們帶來的思考

鄭 瑩， 李小明

1.福建醫科大學，福建 福州 350001；2.福建省立醫院干部特診一科

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)一詞誕生于20世紀80年代，用來描述在無大量酒精攝入和其他已知損肝因素的情況下出現的病理表現與酒精性肝病相似的肝病[1]。NAFLD的發病率逐年增高[2]，目前已成為肝臟相關疾病中發病率和死亡率最高的疾病[3]，約1/4的成年人、半數以上2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者以及幾乎所有肥胖患者均患有NAFLD[4]，兒童和青少年患者也不罕見[5]。極高的發病率、嚴重的肝內外后遺癥，以及NAFLD患者較普通人具有更高的惡性腫瘤發生率[6]，給個人、家庭、醫療體系均帶來了巨大的壓力[7]。

1 NAFLD存在的爭議

隨著NAFLD發病率的逐年增高，越來越多的證據證明NAFLD的發生與發展同肥胖、T2DM、代謝綜合征等有著密切的關系[4]。研究表明，BMI超過30 kg/m2的患者中，75%～95%患有脂肪性肝病，9%～30%患有脂肪性肝炎，7%～16%患有肝硬化[8]。而肥胖癥在人群中的發生率也在逐年增長。在十多年前的美國，就有60%的男性和45%的女性超重，超重的人群中又有26%～28%者符合病態肥胖的診斷標準，而且發病率還在不斷上升，在其他發達國家，肥胖癥的發病率尤其在兒童中也在不斷上升[9]。

這種情況下，NAFLD的診斷條件：超過5%肝細胞脂肪變性的基礎上排除其他已知能導致脂肪性肝病的疾病，卻逐漸顯現出它的劣勢。

一方面，NAFLD名字中包含了酒精性脂肪性肝病，以“非”字與之區別，意味著它只是酒精性脂肪性肝病的一個異常情況。在過去的幾十年間一直以此命名，可現在NAFLD已經從一個少見病逐漸成為肝臟相關的最常見疾病之一，發病率甚至超過了酒精性脂肪性肝病，那么再將之稱為NAFLD則明顯主次不分。

另一方面，NAFLD并不能更好地體現該病本質。研究表明，多種代謝相關問題在脂肪性肝病的發生中扮演著重要角色[4，10-11]。而NAFLD作為一個排他的診斷，與其他明確病因的脂肪性肝病相區別。這就導致了很大一部分患者因此被排除在NAFLD之外。

此外，關于NAFLD診斷中酒精攝入閾值問題也頗有爭議。酒精攝入安全值在不同的學者中有不同的答案，因此導致的爭論從未停歇。可事實上，每個國家，每個地區，甚至每一個個體對于酒精的敏感程度都是不同的，要有一個人為設定的、足夠準確的閾值數值是很困難的。目前已經有證據表明飲酒的安全門檻是零或接近于零。在這樣的條件下，“非酒精性”的使用是否過于草率[10-11]？更糟糕的是，有研究表明，在某些國家，NAFLD是一種使患者感到羞恥的疾病[12]，它常與酗酒、暴食等不良習慣聯系在一起，在某些飲酒禁忌的國家，詢問酒精攝入量甚至會被誤解為挑釁與羞辱[13]。這些肝病患者在遭受病痛折磨的同時要承受來自社會的輿論壓力。這些壓力使他們更容易抑郁消沉，從而導致就醫行為減少，甚至漏報和瞞報。即使患者能如實回答，出于回憶偏倚，患者所描述的飲酒量是否準確可信也是一個要考慮的問題。可見將一個受患者主觀因素影響巨大的條件作為診斷條件有其局限性。

事實上，自本世紀初以來，就不斷有學者提議將NAFLD由排除性疾病改為定義明確的疾病[9，14]。隨著時間的推移，越來越多的學者提出了對NAFLD命名的擔憂[14]，希望有脂肪性肝病更準確的命名方法[15]。這樣的情況一直延續到2020年初，隨著由22個國家30位國際肝病專家聯合發表的《代謝相關脂肪性肝病的新定義：國際專家共識聲明》的問世[16]，NAFLD正式更名為代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)。

2 MAFLD的診斷標準

該如何確定MAFLD的診斷標準呢？

首先，我們應該明確的是，無論是NAFLD還是MAFLD,均是脂肪性肝病的一種，他們的基礎均是脂肪性肝病，在診斷MAFLD前我們應該先診斷脂肪性肝病。在目前已知的脂肪性肝病診斷方法中，人們更傾向于影像學和組織學的證據[17]。診斷脂肪性肝病的金標準是肝活檢，但考慮到它是一種有創性檢查，成本及不良反應發生率較高，臨床上真正進行此項檢查的患者少之又少[18]。就現階段而言，各種非侵入性檢查才是臨床一線診斷方法[17]。其中，超聲依靠其高靈敏度、高特異度以及較為低廉的費用成為了MAFLD影像證據收集的首要選擇，但超聲檢查陽性率與肝脂肪沉積百分比相關，這就導致了超聲的缺點同樣也很明顯：對于肝臟脂肪變性<20%及BMI>40 kg/m2的患者，超聲往往性能不佳[19]。此時，瞬時彈性成像(即CAP值)、CT、MRI便顯示出了它們的價值。除此之外，新的診斷方法也在逐漸出現，有學者就利用了一種基于ImageStream(X)的快速非侵入性成像技術，確定了一種新的循環組蛋白信號，能夠區分瘦型MAFLD患者脂肪變性的嚴重程度[20]。也有學者發現，數字病理學可以自動、精確、客觀、定量地評估MAFLD的組織學特征。數字分析測量結果顯示與病理學家的評分有很好的一致性[21]。至于血液學檢查，目前尚無血液學標志物能代替影像學檢查的證據，血液生物標志物或肝臟脂肪指數等評分僅在大型流行病學調查或特殊臨床情況時才使用[22]。同時，考慮到脂肪性肝病診斷由NAFLD到MAFLD的轉變，我們應該意識到適用于NAFLD的肝臟脂肪評分對于MAFLD卻不一定具有同樣的效果。研究表明，僅使用人為界定的FIB-4閾值對MAFLD的晚期肝纖維化進行診斷會導致較大的漏診率[23]。

其次，MAFLD必須是一個“陽性”診斷，即它必須是一個納入性的診斷。事實上，超重、代謝紊亂、糖尿病均與MAFLD的發生發展密切相關。研究[8]表明，肥胖人群較普通人群脂肪變性的概率明顯增加，同時比較肥胖、酒精與脂肪性肝病的關系后發現，超重與肥胖在肝臟脂肪堆積中甚至發揮著比酒精更大的作用。目前對于MAFLD病因的研究中，“二次打擊”學說被廣泛認同，胰島素抵抗、甘油三酯異常沉積、脂質過氧代謝產物的產生被認為與MAFLD的發生密切相關。而T2DM很早便被證明是肝纖維化的危險因素，是NAFLD患者死亡的獨立危險因素[4]。那么，將這些因素納入MAFLD診斷就很容易理解了。

結合以上兩點，MAFLD的陽性標準已經很明顯了：在擁有脂肪性肝病證據(包括血清生物標志物評分、影像學方法或組織學檢查)的基礎上同時有以下三點情況之一：超重或肥胖，T2DM或有代謝功能紊亂[腰圍增加、高血壓、高甘油三酯血癥、血清高密度脂蛋白膽固醇水平低、空腹血糖受損、胰島素抵抗的穩態模型評估(homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR)中至少包括其中兩個因素][16]。而對于MAFLD嚴重程度的分層，則使用肝臟炎癥活動度的肝纖維化程度來評估。

3 MAFLD的優劣勢

就臨床實踐方面而言，新的診斷標準帶來了更大的便利。

從醫護人員的角度來看，它簡化了診療過程。MAFLD是一個納入性的診斷，它允許其他肝病的同時存在，這正是MAFLD的主要優點之一，它更好地反映了脂肪性肝病的關鍵驅動因素[24]。這樣一個全新的納入性的診斷標準，省去了排除自身免疫性肝病、酒精性肝病等其他原因導致脂肪性肝病的過程，很大程度上減少了臨床醫療資源的浪費，減輕了醫護人員的壓力；它將曾經被歸于NAFLD的“特發性或隱源性”脂肪性肝病從中區別出來，避免了由于不恰當的治療方法而導致的不良結局。這些不同給臨床帶來了巨大的改變。

從患者的角度來看，它也更具優勢。一方面，它使患者的確診更加容易，減少了疾病診斷時的醫療支出，減輕了患者的家庭經濟負擔。一項研究表明，與NAFLD相比，患者被診斷為MAFLD的幾率更大(OR=1.37，95%CI：1.16～1.63，P<0.001)[25]。從統計學方面看，被診斷為MAFLD的患者更可能存在肝硬化[26]，特別是對于疾病進展風險較高的脂肪性肝病患者而言更是如此[27]。一項日本學者的研究得出了同樣的結論，MAFLD的定義能更好地識別脂肪性肝病患者，以便更早地通過非侵入性試驗評估其纖維化程度[28]。而在合并其他肝病時，MAFLD標準能更好地識別有更嚴重肝損傷(脂肪變性、纖維化及肝酶明顯升高)的肝病[29]。事實上，MAFLD不僅與肝內事件的風險獨立相關，在肝外疾病的識別上也更勝一籌[30]。

另一方面，MAFLD對患者的各種并發癥有著更好的預測能力。在心血管疾病方面，脂肪性肝病被證明與動脈粥樣硬化、冠心病及主要心血管不良事件(major cardiovascular adverse events，MACE)明顯相關[31-32]，來自斯里蘭卡的一項隊列研究對2 985例受試者進行了7年的隨訪后發現，被NAFLD定義排除但被MAFLD定義涵蓋的受試者有更高的基線代謝紊亂和發生新的心血管事件的概率[33]。在韓國中年人中，用MAFLD的標準對脂肪性肝病患者進行篩查，發現了一批未曾被診斷為NAFLD的患者，而研究證明，這部分患者更容易發生心血管疾病[34]。對脂肪性肝病的更好識別或許能更早地對患者進行干預，更早實施減緩脂肪變性的措施從而達到降低MACE風險的目的。在腎臟疾病方面，比較NAFLD與MAFLD患者慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率發現，MAFLD比NAFLD更能鑒別CKD患者[35]。相較于NAFLD患者，MAFLD患者具有更低的腎小球濾過率和更高的CKD患病率。在代謝疾病方面，MAFLD患者更有可能患有多種代謝合并癥和更多的晚期NAFLD纖維化病例[36]，MAFLD能更好識別出代謝結果較差的、風險較高的患者[37]。

除此之外，MAFLD很好地避免了NAFLD名稱中“酒精”一詞對患者隱含的歧視[38]。

就科研方面而言，新標準的出現也意義非凡。由于NAFLD診斷標準的“排他性”，NAFLD相關研究受試者招募極具難度。部分相關臨床研究甚至因受試者不足而推遲，更有甚者因此而陷入停擺。而新的診斷標準將其從“排除性”疾病轉變為“納入性”疾病，認同合并疾病的存在，降低了臨床試驗中納入及排除標準設立的難度，使得符合標準的患者增多，臨床研究受試者的招募難度也大大降低。

MAFLD也有其劣勢：MAFLD的診斷會漏掉一部分曾被診斷為NAFLD的患者[34]。一些學者的研究表示，未達到MAFLD診斷標準的重度肝脂肪變性患者可能存在明顯的肝損傷和肝纖維化，僅僅強調代謝功能障礙可能會低估脂肪變性本身對脂肪性肝病的影響，最終導致不良結局[39]。而這部分患者恰恰是我們臨床上需要重點關注的。

4 MAFLD的治療

MAFLD作為一種慢性疾病，其主要治療目標在于減慢終末期脂肪病變的到來，在于減少肝臟脂肪沉積、延緩肝病進展，而非逆轉肝病進程。

改變不良的生活方式是MAFLD治療的基石。如上文所述，肥胖與MAFLD關系密切。減輕體質量、控制腰圍是MAFLD治療生活干預最終的目的。為了達到這一目的，控制飲食和加強體育鍛煉必不可少[17-18,40]。雖然目前改善脂肪性肝病的最佳運動時長及活動量尚未明確，但毫無疑問，運動有助于血清轉氨酶的降低，有助于延緩脂肪性肝病進程。研究表明，在未減肥的情況下，肝內甘油三酯的含量可以通過鍛煉或改變飲食中的常量營養素成分來降低[41]。在飲食方面，一些微量元素被證明與MAFLD相關[42]。目前看來，戒煙戒酒、合理的膳食結構、嚴格控制熱量的攝入、定時定量進食對患者的預后有很大益處。相較于精制食品，專家們更推薦谷類及膳食纖維相關對脂肪性肝病治療有積極意義的食物。一項針對高脂飲食喂養小鼠的研究表明，野生稻米能減輕小鼠的體質量、降低肝臟脂肪變性及肝臟的低度炎癥，甚至還有降膽固醇、抗炎、抗氧化和改善胰島素抵抗的作用[43]。在運動鍛煉方面，適量運動對MAFLD患者的潛在益處也很大[44]。為期12周的有氧運動有助于改善MAFLD患者的組織學終點[45]。此外，充足的睡眠可能有利于促進MAFLD患者的健康[46]。

若在調整生活方式后仍未能控制MAFLD，則需要藥物治療。無相關壞死性炎活動證據的MAFLD患者往往不需要對肝臟變化進行特殊治療，只需要治療與其并存的其他器官問題，如糖尿病患者降糖、高血壓患者降壓、脂肪代謝和冠心病患者調脂穩斑甚至介入治療等。而針對肝臟損傷，人們研究出了大量抗炎、抗氧化，甚至抗纖維化的藥物。噻唑烷二酮(格列酮)組的胰島素增敏劑治療脂肪性肝病的研究已經取得了一定的成果[47]，于糖尿病患者及無糖尿病的脂肪性肝病患者使用該類藥物均有益。維生素E被證實可提高肝臟的生物學和組織學參數[47]。雙環醇、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱苷肽等均已經在臨床實踐中展現了強大的力量。此外，仍不斷有新的研究發表，將新的治療靶點及技術一一展現在我們眼前[48-53]。

當藥物也無法控制MAFLD的進展時，便考慮手術治療。2017年美國NAFLD診斷與管理指南上建議符合減肥手術適應證的患者可以考慮手術減肥[40]。肝移植也是一大熱門，但肝移植手術限制頗大，病情越重，肝移植風險越高。大部分晚期患者已無移植的機會。但肝移植患者的預后大多尚可，因移植排異反應死亡患者較為少見[40]。

5 討論

MAFLD的出現是脂肪性肝病診療領域的重大突破，克服了舊術語的缺陷，它向我們展示了一個更合理方便的脂肪性肝病診療體系。而現在，我們所要做的就是將新的概念廣泛推廣開來，相信脂肪性肝病的防治水平將隨著MAFLD的發展而逐漸提升，會有越來越多的學者投身于脂肪性肝病的研究與治療，給我們帶來更完善的診療指南。同時，新的概念帶來了新的診療方案，帶來了新的研究方向，它前方的空白還有待學者們一一填補。