減重代謝內鏡治療進展

邵佳媛， 厲英超

西安交通大學第一附屬醫院消化內科，陜西 西安 710061

目前全球范圍內肥胖癥發病率逐年增高，而我國肥胖人口總數已居世界首位[1]。高糖高脂肪攝入的飲食結構及久坐的工作形式使得人們正面臨著日益嚴峻的肥胖危機，同時使得各種代謝性疾病如糖尿病、高血壓和代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)的發病率也越來越高。肥胖及代謝性疾病會降低患者的生活質量和縮短預期壽命，增加全因和心血管死亡風險，給社會帶來了巨大的經濟及醫療負擔[2]。

改變生活方式、藥物治療和外科減重手術等治療方法均能在一定程度上減輕體質量，改善多種并存的代謝性疾病。但改變生活方式只能帶來輕度的體質量減輕[3-4]，藥物治療雖可更多地減輕體質量，但存在不良反應。盡管外科減重手術給肥胖患者提供了一種有效且持久的治療選擇，但由于價格昂貴及存在手術風險，只有不到1%的肥胖患者愿意接受手術治療。因此，有效、微創、費用更低的減重代謝內鏡治療，已成為肥胖及2型糖尿病等代謝性疾病患者的新選擇。減重代謝內鏡治療可分為胃的限制攝入型內鏡治療和小腸的減少吸收型內鏡治療兩大類。本文將就減重代謝內鏡治療的手術方法、效果、安全性及未來前景做一概述。

1 限制攝入型內鏡治療

外科減重手術的原理是進行胃限制，通過減少胃有效容積誘導早期飽腹感，延緩胃排空并調節胃饑餓素(Ghrelin)等胃腸激素的水平，從而減輕體質量。內鏡醫師受此啟發利用特殊裝置來模擬該原理，通過占用胃內空間、封閉幽門、壓迫賁門、抽吸食物以及改變胃解剖結構等方法來實現治療目的。

1.1 胃內球囊術(intragastric balloons，IGBs)IGBs是在內鏡引導下將生物球囊置于胃內3～12個月以減少胃內有效容積的手術。由聚氨酯制成的胃內球囊于1985年首次引入美國市場。90年代初期，改良后由硅樹脂制成的胃內球囊Orbera進入市場，具有較好的彈性和柔軟性，并用含亞甲藍的生理鹽水代替空氣填充球囊，可以通過觀察尿液顏色變化來判斷球囊有無泄漏。目前被美國食品和藥物管理局批準的胃內球囊有：單球囊Orbera、雙球囊Reshape以及膠囊球囊Obalon[5]。

幾項薈萃分析表明，與對照組相比，Orbera球囊在治療肥胖和代謝性疾病方面是有效且安全的[6-9]。最近一項前瞻性研究結果發現IGBs術后6個月，患者平均全身體質量減少率(total body weight loss，TBWL)達(11.7±7.7)%，平均腰圍減少(14.4±2.2)cm，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降低(1.3±0.5)%。其中，90%患者的非酒精性脂肪性肝病活動評分得到改善，50%患者磁共振彈性成像檢測的肝纖維化得到改善，15%患者組織學肝纖維化程度得到改善[10]，這也為擴展胃內球囊術適應證提供了基礎。胃內球囊術最常見的不良反應是惡心和嘔吐，使用質子泵抑制劑聯合止吐藥可以有效預防[11-12]。嚴重不良事件很少發生，主要包括胃、食管穿孔以及球囊移位導致的小腸梗阻。IGBs目前的局限性在于作用不持久，盡管長期數據有限，但胃內球囊移除后體質量有反彈的趨勢。

1.2 幽門硅膠漏斗(trans pyloric shuttle，TPS)TPS是一種固體硅膠制成的漏斗型裝置，由一個較大球體和一個較小的圓柱體通過系繩連接而成，內鏡將該裝置輸送進入胃中，較大的硅球可停留在胃中，較小的圓柱體隨著蠕動進到十二指腸中，使得該裝置跨幽門而固定。硅球與幽門接合，隨蠕動產生間歇性密封，從而延遲胃排空并誘導早期和持續的飽腹感。

一項大型多中心假手術對照試驗納入270例受試者，結果發現術后12個月，手術組患者的總體質量、BMI以及血壓、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的下降率均顯著高于假手術組。超過50%的手術組患者出現了惡心、嘔吐、消化不良和上腹痛，程度通常較輕，嚴重不良事件發生率為2.8%(https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf18/p180024D.)。自2019年獲得批準以來，TPS在治療過程中引起患者持續不適這一缺點，阻礙了其在全球的廣泛應用，需要進一步的改進才能使這種術式在肥胖和代謝性疾病治療中展現更大活力。

1.3 改良的食管-胃全覆膜支架全感應裝置(full sense device，FSD)是一種改良的食管-胃全覆膜支架，由圓柱形食管部件和盤狀胃部件組成。它通過內鏡跨胃食管連接處展開，固定成功后胃盤會向賁門施加壓力。該裝置可能的作用機制是，通過對賁門和胃底施加壓力，刺激迷走神經傳入受體引起飽腹感并下調循環中的胃饑餓素從而緩解饑餓感。

在豬模型中，改良的食管-胃全覆膜支架在技術上是可行和安全的[13]。盡管這種全覆膜支架存在一定的移位率，其減重效果是客觀存在的。未出版的人體數據顯示，使用FSD后46 d內，平均多余體質量減少率(excess weight loss，EWL)可達28%。雖然目前相關人體試驗較少，但隨著技術的改進，其在人類肥胖和代謝性疾病方面的研究會越來越深入。

1.4 經皮胃造瘺管抽吸療法(aspiration therapy，AT)AT是指通過一種特殊設計的經皮胃造瘺管(A管)抽吸部分攝入食物的治療方法。A管由硅樹脂制成，插入兩周后通過閥門連接到抽吸輔助設備上，在攝入食物20 min后利用虹吸效應抽吸出胃內食糜的30%，整個過程只需要5～10 min就可完成[5]。

一項大型多中心研究招募了171例患者來比較AT(n=111)和生活方式干預(n=60)的療效差異。在12個月時，AT組的EWL和TBWL分別為(31.5±26.7)%和(12.1±9.6)%，而對照組僅為(9.8±15.5)%和(3.5±6.0)%(P<0.001)。另外還發現AT組患者的甘油三酯、HbA1c、高密度脂蛋白有明顯的臨床改善，收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白、總膽固醇略有改善。嚴重不良事件發生率僅為3.6%，包括嚴重的腹痛、腹膜炎、胃潰瘍和接口故障導致更換A管等[14]。研究數據表明[15]，AT在短期內有效，但長期會出現不必要的并發癥。由于缺乏關于器械取出后的臨床資料，理想的留置時間仍然未知。未來的研究應集中于填補這些空白，以最大限度地減少不良事件。

1.5 內鏡下袖狀胃成形術(endoscopic sleeve gastroplasty，ESG)ESG是一種經口內鏡胃減容技術，通過與外科袖狀胃切除術相似的方式來減少胃容量。主要過程是使用特殊的內窺鏡縫合裝置(Overstitch)，沿著胃大彎從胃竇到胃食管連接處進行全層緊密的縫合，從而形成一個袖狀胃。

多項研究證明了ESG的減重效果和良好的安全性，術后24個月時平均TBWL達20%[16-19]。盡管ESG減重效果不如腹腔鏡袖狀胃切除術明顯，但在1年的隨訪中，不良事件的發生率低于外科手術組和IGBs組[20]。

1.6 原發性肥胖腔內手術(primary obesity surgery endoluminal，POSE)POSE借助一種無切口手術操作平臺在胃腔內制造人工皺褶，以減少胃容量并延緩胃的排空。這種無切口手術操作平臺具有4個工作通道，可容納一個纖細的內窺鏡和3個起錨定作用的專用器械。最初的POSE技術通過制造胃底皺褶來收縮胃底，削弱胃的調節能力。改良后的遠端胃POSE技術通過折疊胃體，減少胃的長度和寬度而形成袖狀胃，從而減少胃容量并影響胃排空。胃縮短的另一作用是腹段食管的延長，由于延長了食管下段高壓區，故可能改善胃食管反流癥狀。

Jirapinyo等[21]報道了10例受試者接受遠端胃POSE的結果，6個月時平均TBWL為(15.0±7.1)%，8例患者EWL達到了25%。術后高血壓、糖尿病、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停等均有改善。在隨訪期間，未觀察到嚴重不良事件。

2 減少吸收型內鏡治療

近端小腸是人體吸收營養物質的主要部位，外科減重手術改變其營養暴露后，機體產生了一系列有利的代謝變化，提示近端小腸可能成為代謝治療的靶點。十二指腸黏膜內分泌細胞在現代飲食刺激下發生增生，觸發胰島素抵抗信號，可能導致代謝性疾病。因此，小腸減重代謝內鏡手術的原理主要是通過建立旁路來減少營養物質與近端小腸的接觸吸收以及重塑(regeneration)十二指腸黏膜內分泌細胞。

2.1 胃腸道旁路套管胃腸道旁路套管包括十二指腸空腸旁路套管和胃十二指腸空腸旁路套管。十二指腸空腸旁路套管是由聚四氟乙烯制成的，鎳鈦合金倒刺使其固定在十二指腸球部，長為65 cm。它能形成一個機械屏障，使食物繞過十二指腸和近端空腸，不與胰膽管分泌液混合。而胃十二指腸空腸旁路套管長為120 cm，固定在胃食管連接處，使食物繞過胃、十二指腸和近端空腸，減少營養物質的消化和吸收。

一項多中心試驗研究報告了十二指腸空腸旁路套管植入后第6個月、12個月的EWL分別為22.0%～46.7%和10.6%～45.0%[22]。該方法對糖尿病的控制有顯著影響，有研究發現植入術后HbA1c明顯下降，第12、24、52周時分別下降(1.3±0.9)%、(2.4±0.7)%和(2.1±0.3)%[23]。十二指腸空腸旁路套管植入可能對MAFLD有積極的影響，研究發現植入后12周，所有MAFLD相關實驗室指標較基線顯著下降。植入24周后，谷丙轉氨酶和谷氨酰轉肽酶水平進一步下降[24]。但早期取出的發生率較高，約為18%，且有3例患者經歷了嚴重不良事件，包括因拔管時未覆蓋倒鉤造成食管穿孔、膽管炎和肝膿腫[5]。一項研究報道了胃十二指腸空腸旁路套管植入術后12周時EWL達到了39.7%，同時7例糖尿病患者術后血糖水平恢復正常，且無需服用降血糖藥物，術前HbA1c水平升高的所有4例患者均表現出改善[25]。

2.2 十二指腸黏膜消融重建術(duodenal mucosal resurfacing，DMR)DMR是一種基于熱液球囊消融導管系統(集黏膜下注射和水熱消融功能于一體)的內鏡手術，該手術的主要過程為十二指腸乳頭遠端的黏膜下環周注射生理鹽水使得黏膜被提升，再利用球囊內注入的90 ℃的熱水進行持續10 s的環周水熱消融。球囊直徑約2 cm，細胞熱損傷至0.6 mm深度(黏膜厚度)。縮小球囊，導管向遠端推進，消融次數至少5次，消融長度縱向9～10 cm[26]。消融術后幾天內即可開始十二指腸的再上皮化，實現十二指腸黏膜內分泌細胞的再生，從而恢復腸促胰素的效應。

多中心研究結果顯示，DMR術后12周平均體質量較前下降，而且谷丙轉氨酶水平顯著改善，肝臟脂肪含量顯著減少，表明DMR在MAFLD中的治療潛力[27]。另一項多中心研究發現，DMR后24周，受試者HbA1c、空腹血糖均低于基線水平，體質量也略有下降，同時也觀察到肝臟轉氨酶顯著下降，這些改變一直持續至術后1年，而且HbA1c的變化與體質量減輕無關[28]。DMR的常見不良反應有腹痛、腹瀉、高血糖、低血糖、鼻咽炎和頭痛，大多數都是輕微和短暫的[29]。

2.3 內鏡下磁壓榨吻合術(incisionless magnet anastomotic system，IMAS)IMAS是一種在內鏡引導下利用磁壓榨吻合技術進行的消化道旁路術。通過磁壓榨原理導致相互吸引的一對磁體之間的組織慢性缺血壞死脫落，環周組織重新愈合連接，重新建立通道，最終實現胃-空腸或十二指腸-回腸等旁路吻合，而磁體連同壞死組織通過腸道自然排出體外。

一項開放性、前瞻性的單臂研究共納入8例肥胖的2型糖尿病患者[30]，在內鏡下放置十二指腸磁體，在腹腔鏡下放置回腸磁體，平均手術時間為63.5 min，未觀察到術中及術后嚴重并發癥。手術后平均29.5 d排出磁體。術后12個月，內鏡檢查證實所有患者黏膜已正常吻合，8例患者中有6例(75%)的HbA1c降低到7.0%以下，有7例(87.5%)TBWL超過5%。在肥胖患者中使用自組裝磁體完成無縫合十二指腸-回腸的側-側吻合是可行和安全的。

3 未來前景

研究結果證實，胃和小腸的減重代謝內鏡治療在減輕體質量方面有明顯的短期獲益，而糖尿病及MAFLD等病情的改善，也提示減重代謝內鏡在代謝性疾病方面的治療潛力。減重代謝內鏡治療解決了外科減重手術創傷大、費用高、手術不可逆等問題，提高了患者的接受程度，必然會受到人們越來越多的關注。隨著內鏡技術的發展以及新材料、新設備、新手術形式的出現，減重代謝內鏡在肥胖和代謝性疾病治療中必將有著更廣闊的前景。聯合減重代謝內鏡與其他治療方法(如DMR結合胰高血糖素樣肽-1和生活方式干預)的臨床研究也在進行中，這種治療組合可能具有協同效應。

減重代謝治療的機制最初簡單的被理解為與限制攝入和減少吸收有關，但越來越多的證據表明該治療方法可引起腸道神經內分泌信號、胃腸運動、自主神經系統信號、膽汁酸的產生和吸收以及腸道微生物群的生理變化，所有這些都有助于減輕體質量和改善代謝性疾病。胃的內鏡干預主要是通過減少胃有效容積，刺激胃的機械和化學受體，延遲胃排空和調節食欲激素的水平來完成的。而近端小腸在葡萄糖穩態中起重要作用，也被稱為腸促胰素效應。與靜脈輸注相比，口服葡萄糖導致的胰島素分泌更顯著，這種影響被認為是腸促胰素等腸道激素引起的。除了對葡萄糖穩態的影響，這些腸道激素還影響飽腹感和胃腸蠕動。重塑小腸黏膜內分泌細胞的DMR等內鏡治療，通過腸促胰素的作用，可在不依賴于體質量變化的情況下改善血糖。未來小腸將成為代謝內鏡的主要焦點。

減重代謝內鏡技術為肥胖和代謝性疾病患者提供了一種新的選擇。但由于新技術應用的時間相對較短，相關臨床研究樣本量少，長期隨訪數據缺乏，遠期并發癥尚不清楚。未來代謝內鏡的研究方向不僅是在證實這些新技術在治療肥胖和代謝性疾病中的長期臨床效果和安全性，更會著眼于多種治療方法有效性的比較研究，同時對減重代謝內鏡作用機理的探索也將有助于我們更好地理解和使用這些技術，最終建立起規范的減重代謝內鏡實踐標準，造福于廣大肥胖和代謝性疾病患者。