乳腺癌新輔助治療研究進展

張亞楠，宋曉宇，汪胤，鄭雪，郝俊梅

1濱州醫學院第二臨床醫學院，山東 煙臺 264000

2煙臺毓璜頂醫院病理科，山東 煙臺 264001

3濱州醫學院煙臺附屬醫院病理科，山東 煙臺 264100

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，2020年統計數據顯示，全球范圍內女性乳腺癌發病率為11.7%，已成為全球范圍內發病率最高的惡性腫瘤，全球每年約有226萬例乳腺癌新發病例[1]。新輔助治療是無遠處轉移乳腺癌患者的術前全身治療方法，包括新輔助內分泌治療、新輔助化療、新輔助靶向治療等。新輔助治療的目的在于縮小腫瘤體積，使暫時無手術條件的患者降期為可手術患者，使不適合保乳手術的患者成為可行保乳手術者[2-3]。此外，新輔助治療過程中，也可以獲得腫瘤對藥物敏感性的信息，從而指導后續的輔助治療，以改善患者的預后[4-5]。不僅如此，新輔助治療還提供腫瘤對全身治療反應性的信息，監測治療效果。本文就不同分子分型乳腺癌的新輔助治療進展進行綜述。

1 不同分子分型乳腺癌的新輔助治療

乳腺癌是一種異質性疾病，導致乳腺癌發生發展的基因改變和生物學行為較為復雜[6]。2013年圣加侖（St.Gallen）共識推薦，根據腫瘤雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和增殖標記蛋白Ki-67免疫組化（immunohistochemistry，IHC）的表達情況，將乳腺癌分為Luminal型、HER2陽性型及三陰性乳腺癌[7-8]，又稱為基于IHC4的分子分型。新輔助治療方案的選擇與分子分型密切相關，由于不同分子分型乳腺癌的分子生物學行為及臨床特征不同，臨床醫師在制訂治療方案時應考慮各分子分型的差異，決定新輔助治療方案。

1.1 Luminal型乳腺癌

Luminal型乳腺癌由于類固醇激素受體（hormone receptor，HR）陽性，又稱為HR陽性乳腺癌，該型最常見，在所有乳腺癌中占比70%[9]；依據Ki-67、PR表達情況的差異，分為Luminal A型及Luminal B型；Luminal B型進一步依據HER2表達情況分為Luminal B1型（Luminal B-HER2陰性型）及Luminal B2型（Luminal B-HER2陽性型）。Luminal B2型乳腺癌較為少見，其生物學行為與HER2陽性型更相近，臨床多將Luminal B2型與HER2陽性乳腺癌歸為一大類，其他的Luminal型乳腺癌則統稱為HR陽性HER2陰性乳腺癌。

2021年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）乳腺癌新輔助治療指南[10]建議，任何HR陽性HER2陰性乳腺癌患者排除化療禁忌后，均可優先新輔助化療，不需要病理檢查和基因檢測的支持；絕經后的HR陽性HER2陰性乳腺癌患者推薦新輔助內分泌治療；絕經前HR陽性HER2陰性乳腺癌患者不常規推薦新輔助內分泌治療，除非有化療禁忌或進入臨床研究。2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南推薦，對需要術前新輔助治療又不適合化療、暫時不適合手術或無需即刻手術的激素依賴性乳腺癌患者，可考慮新輔助內分泌治療。目前，新輔助化療方案采用與術后化療相同的方案，即蒽環類（多柔比星和表柔比星）和紫杉類（紫杉醇和多西紫杉醇）聯合方案[10]。對于絕經后HR陽性HER2陰性乳腺癌患者，新輔助內分泌治療與新輔助化療效果相似，藥物包括芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、依西美坦等）、激素受體調節/降解劑（他莫昔芬、氟維司群等）等，與激素受體調節/降解劑相比，芳香化酶抑制劑作為首選藥物具有更高的臨床緩解率、放射反應率與保乳手術率[11]。無手術需求的患者，新輔助內分泌治療可用來進行腫瘤降期并控制疾病進展[10]。絕經前HR陽性HER2陰性乳腺癌患者需要內分泌治療時，芳香化酶抑制劑與激素受體調節/降解劑聯合應用，不良事件發生率明顯高于他莫昔芬單藥治療，因為芳香化酶抑制劑有更大的卵巢抑制作用，此時應首選他莫昔芬單藥治療[12]。但ASCO指南不建議絕經前的HR陽性HER2陰性乳腺癌患者臨床常規給予新輔助內分泌治療[10]。

Luminal型（HR陽性）乳腺癌患者對內分泌治療較敏感，但2005年St.Gallen共識認為，HR表達率低（1%～9%）的乳腺癌患者對內分泌治療的反應存在不確定性，將低HR陽性與三陰性乳腺癌進行比較，結果顯示二者非常相似，均有著較高的病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率和較低的生存率，因此，建議將低HR陽性患者納入三陰性乳腺癌的治療策略中[13]。

在決定新輔助治療方案前有必要評估患者對新輔助治療的反應，以減少不必要的治療。有研究利用12基因或4基因分子評分（12-gene or 4-gene molecular score，MS）測定殘余腫瘤負荷（residual cancer burden，RCB）來評估腫瘤對新輔助治療的反應，結果顯示，低MS腫瘤對新輔助化療的敏感性低于新輔助內分泌治療，而高MS腫瘤對新輔助內分泌治療容易產生耐藥，與較差的預后相關[14-15]。新輔助化療后患者可行p53免疫組化檢測評估預后[16]，目前因證據不足暫未應用于臨床工作中。

1.2 HER2陽性乳腺癌

HER2陽性乳腺癌占所有乳腺癌的15%～20%[9]，這類腫瘤生長較快且預后差，目前，已有針對HER2陽性乳腺癌的抗HER2靶向治療藥物上市，并取得明顯的療效。HER2基因常見的突變方式為擴增，臨床多認為HER2基因突變與患者的預后相關，并成為HER2陽性乳腺癌的治療靶點[6]。與傳統輔助治療相比，新輔助治療可將HER2陽性乳腺癌患者的10年生存率提高至75%[17]。2021年ASCO指南推薦，對于淋巴結陽性或高危淋巴結陰性患者，應采用蒽環類和紫杉類或非蒽環類聯合抗HER2藥物（曲妥珠單抗）的新輔助治療方案，且曲妥珠單抗可與帕妥珠單抗同時使用，有證據表明，雙重抗HER2治療可獲得較高的pCR率[10,18]；T1aN0期和T1bN0期HER2陽性乳腺癌患者均不應常規給予新輔助化療[10]。

目前已投入使用的HER2靶向藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等，聯合化療方案包括紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）方案、表柔比星+環磷酰胺+紫杉醇+曲妥珠單抗（AC-TH）方案、紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（THP）方案等。Hassett等[19]比較“強化”方案[TCH+帕妥珠單抗（TCHP）方案、THP方案、THP+多柔比星+卡鉑（THP+AC）方案）]及“降級”方案[紫杉醇+曲妥珠單抗（TH）方案、曲妥珠單抗-美坦新共軛復合物（ado-trastuzumab-emtansine，TDM-1）+帕妥珠單抗（TDM-1+P）方案]治療HER2陽性乳腺癌的療效，所有方案均具有良好的無進展生存率，且差異微小；但如果考慮經濟因素，TDM-1花費最高，其次為TCHP方案、THP+AC方案、THP方案，TH方案花費最低；再考慮藥物毒性作用，建議新輔助化療以THP或TH方案開始，既可降低成本，又可在一定程度上避免藥物不良反應，且TH方案是最具有成本效益的治療方案[19]。

無論隨訪時間長短，化療聯合曲妥珠單抗均可提高pCR率、明顯改善無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。已有研究顯示，DFS絕對改善范圍為6%～11%，OS絕對差異為1.0%～2.5%[10,20]，且這個數值會隨著腫瘤復發或患者死亡產生一定變化，但總體來看仍然存在，聯合HER2靶向治療仍然有益于單純化療方式。

已知蒽環類藥物和曲妥珠單抗都有不同程度的心臟毒性，不良事件也逐漸被報道，綜合療效及不良反應等多種因素，國際標準將抗HER2治療的時間定為1年。有研究探討HER2陽性早期乳腺癌在增加1年的曲妥珠單抗治療時間的受益風險比，結果顯示，2年曲妥珠單抗治療并沒有比1年治療更使患者受益，且增加了不良事件發生風險，再考慮到此類藥物的經濟成本，不建議增加1年曲妥珠單抗的治療時間[21]。

1.3 三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌是一類高度侵襲性的惡性腫瘤，ER、PR、HER2均為陰性表達，約占所有乳腺癌類型的15%[9]，好發于年輕女性，易發生肝、肺、中樞神經系統轉移，預后差[22]。由于三陰性乳腺癌的分子分型及IHC特點非常復雜，且缺少明確的治療靶點，從內分泌治療或分子靶向治療中獲益并不明顯，所以化療仍是首選的全身治療方法[23]。三陰性乳腺癌的新輔助治療近年來也取得了一定的進展。2021年ASCO指南推薦，淋巴結陽性和/或至少T1c期的三陰性乳腺癌患者應給予含蒽環類和紫杉醇新輔助治療方案，cT1a或cT1bN0期的患者不建議在臨床治療中常規給予新輔助治療[10]。

研究顯示，3%～5%的乳腺癌患者存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突變，由于BRCA1/2突變與多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]均主導DNA損傷修復過程，因此，BRCA1/2突變易導致三陰性乳腺癌患者的腫瘤基因不穩定，同時抑制PARP可促進這種不穩定[24]，從而猜測PARP抑制劑（如奧拉帕尼）可加速腫瘤細胞死亡，對三陰性乳腺癌有一定作用。隨后有研究顯示，PARP抑制劑治療轉移性三陰性乳腺癌頗有成效[22]。DNA損傷鉑試劑（如卡鉑、順鉑等）同樣能加速腫瘤細胞死亡，聯合鉑試劑或可提高PARP抑制劑的療效，這一想法也得到了初步認可[10]。

2017年，Robson等[25]證實，與標準治療相比，奧拉帕尼可明顯延長HER2陰性轉移性乳腺癌和BRCA突變患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）（HR=0.58，7.0個月vs4.2個月）。在此研究的基礎上，美國食品藥品管理局（FDA）批準PARP抑制劑奧拉帕尼用于三陰性乳腺癌亞型的治療。在新輔助治療中加入卡鉑，可提高患者的pCR率，但沒有對DFS和OS長期隨訪結果的確切報道，再加上3級和4級血液系統不良事件的發生率較高，使用鉑試劑前應先評估患者狀態及治療獲益[10]。

除上述治療外，免疫抑制劑對三陰性乳腺癌的作用也不斷被證實。在三陰性乳腺癌中，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）主要在浸潤性腫瘤的免疫細胞上表達，并且可抑制抗腫瘤免疫應答，因此，猜測抑制程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）或PD-L1或許也可用于三陰性乳腺癌的治療，隨后免疫治療藥物聯合傳統化療對PD-L1陽性腫瘤患者的作用也被證明[26-28]，如阿特珠單抗或派姆單抗聯合紫杉醇方案，但由于證據不足，ASCO指南不建議對早期三陰性乳腺癌患者常規給予免疫抑制治療[10]。

與非三陰性乳腺癌患者相比，三陰性乳腺癌患者接受新輔助化療有更高的pCR率，但新輔助化療后有腫瘤殘留患者的OS和復發后生存期比非三陰性乳腺癌患者更短，尤其是化療后的前3年，除本身的分子生物學行為外，還可能與非三陰性乳腺癌患者可以從內分泌治療中獲益有關[27]。

2 新輔助治療的預后評估

2.1 新輔助治療預后的替代終點

pCR是乳腺癌新輔助化療患者預后的替代終點，提高pCR可降低復發率[29-30]。NSABP B-18研究將臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）作為替代終點，新輔助治療后達到了cCR而沒有實現pCR的患者仍可能出現轉移，因此推測達到pCR的患者更能減少遠處轉移[31]。接下來的B-27研究證明了這一點，pCR可以作為DFS和OS的獨立預測因子，將pCR作為新輔助治療的替代終點，可以更好地提示預后，改善患者的DFS和OS[32]。新輔助治療結束后通過手術病理標本評估pCR情況來評估腫瘤轉移或復發的可能，為患者的進一步治療提供參考。

2.2 新輔助治療后手術標本的病理學評估

新輔助治療后，準確評估腫瘤的病理反應非常重要。主要參照《乳腺癌新輔助治療的病理診斷專家共識（2020版）》[33]進行評估，具體包括標本規范取材及病理學評估、治療效果的病理評估系統。

2.2.1 標本規范取材及病理學評估 結合術前標記及影像學技術判斷瘤床，準確測量殘余腫瘤的大小，必要時根據治療前腫瘤所在部位將對應組織全部取材。病理學評估主要是評估原發灶內非腫瘤性乳腺組織及乳腺癌組織實質及間質的改變以及浸潤性癌的組織學分級；觀察有無殘存的脈管內腫瘤；評估切除標本的切緣情況，保乳標本的切緣采用垂直切緣放射狀取材或切緣離斷取材。在淋巴結取材方面，仔細尋找以盡可能發現更多的淋巴結，必要時可將腋窩纖維脂肪組織取材送檢，評估淋巴結的治療后反應。

2.2.2 治療效果的病理評估系統 不同的評估系統多將治療后反應分為pCR和非pCR兩大類；而對于非pCR患者，不同的評估系統會按緩解程度進一步分類。pCR是預后的替代終點，定義為乳腺原發灶無浸潤性癌且區域淋巴結無腫瘤細胞，新輔助治療后僅殘余乳腺脈管內腫瘤或僅淋巴結內殘余浸潤性腫瘤細胞均不能診斷pCR。按照國內病理界的工作情況及國際乳腺協作組的推薦，本文建議用以下3個評估系統分別對新輔助治療療效進行評估：①美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）新輔助治療后TNM分期（ypTNM分期），ypT以殘余浸潤癌的最大灶作為分期依據，若纖維化間質內散在多個病灶，則以其中浸潤性癌的最大連續病灶作為分期依據；ypN以淋巴結殘余轉移癌的最大連續病灶作為分期依據，腫瘤累及范圍及陽性淋巴結數目和部位等也會對分期產生影響；ypM以鏡下是否存在遠處轉移為依據。根據ypT、ypN和ypM的不同組合，將新輔助治療后的腫瘤歸入不同的ypAJCC分期（0～Ⅳ期）。②RCB評估系統，根據原發灶殘余腫瘤范圍、殘余腫瘤的細胞密度、原位癌所占比例、陽性淋巴結數目和淋巴結殘余轉移癌最大徑5項參數，參照網絡計算器（www.mdanderson.org/breastcancer）獲得RCB指數及對應的RCB級別，0級指pCR，Ⅰ級指少量腫瘤殘余，Ⅱ級指中等量腫瘤殘余，Ⅲ級指廣泛腫瘤殘余。③Miller-Payne系統，該系統將治療前空芯針穿刺標本與治療后的手術病理檢查結果進行比較，主要針對新輔助治療后乳腺原發灶殘余腫瘤的細胞豐富程度進行評估，共分為5級，1級指浸潤腫瘤細胞無改變或僅個別腫瘤細胞發生改變，腫瘤細胞數量總體未減少；2級指浸潤腫瘤細胞輕度減少，但總體數量仍高，腫瘤細胞減少＜30%；3級指浸潤腫瘤細胞減少30%～90%；4級指浸潤腫瘤細胞減少＞90%，僅殘存散在小簇狀腫瘤細胞或單個腫瘤細胞；5級指原腫瘤瘤床已無浸潤腫瘤細胞，但可存在導管原位癌。

3 小結與展望

總體來講，根據乳腺癌的分子分型決定是否需要新輔助治療以及選擇合適的治療方案。HR陽性HER2陰性乳腺癌患者可常規給予新輔助治療，目前無最佳治療方案，與輔助化療方案類似，常用蒽環類和紫杉類；絕經后患者可選擇新輔助內分泌治療，首選芳香化酶抑制劑；絕經前患者不推薦使用新輔助內分泌治療，若有必要進行新輔助內分泌治療時首選激素受體調節/降解劑。HER2陽性乳腺癌患者淋巴結陽性或高危淋巴結陰性建議行抗HER2聯合化療的新輔助治療，首選THP及TH方案；T1aN0期和T1bN0期患者則不推薦新輔助治療或抗HER2治療。三陰性乳腺癌患者除T1a期或cT1bN0期患者外，新輔助治療可作為首選，藥物首選PARP抑制劑；卡鉑需在權衡藥物毒性后加入新輔助治療方案；免疫抑制劑不建議用于治療早期三陰性乳腺癌。

乳腺癌的新輔助治療雖然取得了較大進展，但仍有不足，HR陽性HER陰性乳腺癌缺乏最優的新輔助化療方案；抗HER2藥物昂貴且目前標準使用時間長達1年；三陰性乳腺癌的惡性程度高且預后差，與其他類型乳腺癌相比，現有治療方案仍沒有辦法提高三陰性乳腺癌患者的pCR。這些均需要在今后研究中探索，進一步完善乳腺癌新輔助治療機制。