泛素特異性蛋白酶22與多系統腫瘤的研究進展△

李雪雪，衛旭東，張靜婧

1蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000

2甘肅省人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，蘭州 730000

3甘肅中醫藥大學附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，蘭州 730000

隨著治療手段的多樣化，近年來，腫瘤患者的臨床治愈率顯著提升，但由于腫瘤的異質性和復發的特點，其仍是全球第二大死亡原因[1]。腫瘤細胞不受控制的增殖和異常蛋白質的快速積累是腫瘤發生發展的重要原因。因此，及時降解這些底物對腫瘤細胞的生長和存活至關重要[2]。有學者提出了蛋白酶體在腫瘤進展中的作用，并發現蛋白酶體是降解80%～90%功能失調蛋白質并防止其在細胞內積聚的重要組成部分[3]，且蛋白酶體的異常激活已在各種類型的腫瘤中被廣泛觀察到[4]。泛素特異性蛋白酶22（ubiquitin specific peptidase 22，USP22）作為蛋白酶體家族成員及重要的干細胞標志物[5]，已被提議作為腫瘤治療的新靶點[6]。本文通過對USP22與各系統腫瘤的關系進行綜述，以提供有關腫瘤治療和干細胞研究的新思路。

1 USP22的生物學特性

迄今發現人類基因組編碼了90多種去泛素化酶，可被分為5個不同的家族，USP家族是其中最大的組成成員，USP22為USP家族成員之一[7]。USP22位于人17號染色體上，編碼525個氨基酸，分子量約為60 kD。USP22是乙酰轉移酶復合體（acetyltransferase complex，SAGA）的一部分，催化從組蛋白H2A和H2B中去除單泛素化，從而調節基因轉錄[8]。USP22也被認為是一種腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）標志物[5]，阻滯細胞周期和細胞生長，干擾其蛋白質合成，將成為一個抗腫瘤新靶點。作為正常干細胞向CSC惡變的關鍵調節分子，USP22可能成為一個新的診斷腫瘤侵襲性的有效指標，在腫瘤進展和惡變中表現出重要功能[9]。

2 USP22與各系統腫瘤的關系

2.1 消化系統

消化系統惡性腫瘤是常見的腫瘤，由于早期診斷率較低，大多數患者在診斷時已到晚期，往往錯過了最佳的手術窗口，因此，有必要探索新的生物標志物，以促進臨床診斷和治療[10]。研究表明，USP22在胃癌（gastric cancer，GC）的發生和進展中起著重要作用，USP22的表達與腫瘤大小、分期及轉移呈正相關，與腫瘤分化和預后呈負相關，敲除USP22基因可抑制GC細胞的體外增殖、遷移和侵襲能力，并可誘導GC細胞凋亡[11]。Tang等[12]通過實驗證實USP22在肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中高表達，且USP22高表達是HCC患者預后的獨立危險因素，對HCC患者術后無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）和總生存率的評估價值較高。Ling等[13]觀察發現，缺氧環境下腫瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）依賴于缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）抑制USP22的表達，因此，USP22、HIF-1α和TP53之間的反饋環可能是TP53突變HCC患者潛在的治療靶點。Bai等[14]發現胰腺癌中USP22的表達可促進腫瘤細胞的生長，同時證明USP22可通過促進雙特異性酪氨酸調節激酶1A（dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A，DYRK1A）的表達來促進胰腺癌細胞的生長，這項研究為開發新型胰腺癌分子靶向治療藥物提供了新思路。Li等[15]評估了USP22作為胰腺癌腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）調節劑的作用，結果表明，USP22通過與SAGA轉錄共激活劑復合物的去泛素酶模塊結合來重塑腫瘤細胞轉錄，增強對免疫浸潤和免疫治療的敏感性。

2.2 呼吸系統

在過去十年中，呼吸系統腫瘤的新發病例和死亡病例有所增加，也是全世界腫瘤相關死亡的主要原因[16]。為尋求有效的治療方法，許多學者致力于分子治療的研究。Yun等[17]分選出了CD133+肺癌干細胞（lung cancer stem cell，LCSC），采用蛋白質印跡（Western blot）法和順鉑誘導實驗比較USP22及其相關基因的表達水平在LCSC和非LCSC之間的差異，并使用短發夾RNA（short hairpin RNA，shRNA）慢病毒敲低了LCSC中USP22的表達水平，驗證了敲低USP22表達后的情況，結果表明，USP22在LCSC中的表達高于非LCSC，USP22可能通過調控組蛋白H2B的泛素化水平，調節LCSC對順鉑的敏感性。Xu等[18]研究發現，miRNA-30e-5p可以下調USP22的表達，從而抑制肺癌的進展。研究發現，USP22可促進細胞的惡性轉化，進行細胞周期調控及基因轉錄調控，并提出USP22小干擾RNA可抑制腫瘤細胞生長，并降低腫瘤相關高表達基因的水平，USP22可能代表未來診斷和治療的新靶點[19]。

2.3 神經系統

中樞神經系統腫瘤是最致命的腫瘤之一，具有高發病率、病死率、增殖和侵襲特性[20]。Qiu等[9]研究證實，B淋巴瘤莫洛尼鼠白血病病毒插入位點1（B-cell specific moloney leukemia virus insertion site 1，BMI1）是一種強大的膠質瘤干細胞（glioma stem cell，GSC）標志物，USP22和BMI1相互調節一系列參與膠質瘤干性的基因，促進膠質瘤的發生。同時研究還發現沉默USP22降低了GSC的干性和增殖能力，并增加了其對缺氧的凋亡，由HIF-1α耗盡引起的GSC增殖和干性的顯著降低被USP22或BMI1的過表達所抵消[21]。Liang等[22]研究發現，膠質瘤中USP22蛋白水平與復發時間、不良預后、遠處轉移和治療失敗明顯相關，為膠質瘤的治療提供了新策略。Qu和Liu[23]研究發現，USP22的表達水平與神經母細胞瘤（neuroblastoma，NBL）的臨床分期及淋巴結轉移有關，后采用siRNA技術沉默USP22基因在NBL中的表達，檢測到USP22基因沉默后NBL細胞增殖受到抑制的情況，該結果提示USP22可進一步提高患者生存率。

2.4 內分泌系統

內分泌系統腫瘤是起源于專門的激素分泌細胞的腫瘤，可為散發性腫瘤，也可為一些遺傳因素所致的腫瘤，表現為綜合征或非綜合征性疾病[24]。甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）是一種常見的內分泌惡性腫瘤，研究表明，TC新生物標志物的發現顯著提高了對TC分子發病機制的理解，從而為TC患者提供了更個性化的治療[25]。Zhao等[26]研究發現，USP22在TC組織中的表達水平升高，與TC患者的腫瘤大小、囊外浸潤、臨床分期和預后呈正相關。Zhao等[27]研究證實miRNA-101靶向USP22可成為治療TC的重要作用位點，為TC的治療和預后提供了新靶點。Wang等[28]研究發現，USP22作為調節雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）的新型共調節劑，具有促進乳腺癌發展和內分泌抵抗的作用。Prokakis等[29]首次證明USP22是小鼠和人類人表皮生長因子受體2驅動的乳腺癌（human epidermal growth factor receptor 2-driven breast cancer，HER2-BC）模型中致瘤特性所必需的，靶向USP22活性的治療策略可能增強腫瘤細胞對治療的敏感性，并且為HER2-BC提供一種新穎有效的治療方法。

2.5 運動系統

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是青少年骨骼系統發病率最高的原發性惡性腫瘤，約占骨腫瘤的56%，具有很高的侵襲和轉移傾向[30]。近年來，隨著手術方式的改進和化療的應用，患者的RFS大幅度提高，但病死率仍很高[31]。Zhang等[32]研究證實了USP22在OS中的表達及主要作用。Liu等[33]研究發現，miRNA-140可通過直接靶向USP22抑制細胞增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡，miRNA-140的過表達逆轉了USP22在OS細胞中的影響，進而抑制了OS的惡性進展，為OS的分子靶向治療奠定了理論基礎。

2.6 循環系統

急性白血病（acute leukaemia，AL）是一種造血系統常見的惡性腫瘤，其發病率、復發率高，預后差。研究表明，白血病的發病進程是多種信號分子及通路共同作用的結果[34-35]。Melo-Cardenas等[35]研究發現，USP22通過積極調節AL干細胞的蛋白質穩定性和促進相關靶基因的表達而發揮去泛素酶作用，揭示了USP22在RAS誘導的白血病中具有意想不到的作用，并為USP22在致癌作用中的功能提供了進一步的見解。Pan等[34]研究了AL中無名指蛋白220（ring finger protein 220，RNF220）的表達水平，發現RNF220的過表達促進了AL細胞的增殖，USP22蛋白水平在過表達RNF220的細胞中也提高，RNF220不能在不提高USP22蛋白表達的情況下增強細胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）的穩定性，表明RNF220是通過USP22促進CCND1蛋白的穩定，因此，研究USP22抑制劑對AL的治療及預后具有重要意義。

2.7 泌尿系統

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統常見的惡性腫瘤，以透明細胞癌最常見，早期癥狀不明顯，但1/3的患者就診時已出現復發或轉移，RFS極低[36]。Lin等[37]研究發現，RCC組織中USP22蛋白高表達，敲低USP22抑制了RCC的生長并下調了USP22蛋白表達水平，為RCC的診斷及治療提供了新思路。Gennaro等[38]報道，USP22的消耗可阻斷膀胱癌細胞周期進展，并抑制膀胱癌動物模型中的腫瘤進展，臨床前研究表明，USP22和CCND1的表達水平在腫瘤患者中顯著相關，聯合應用靶向USP22與CCND1的抑制劑可能為治療CCND1升高的膀胱癌患者提供一種方法。

2.8 生殖系統

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發病率逐年上升，盡管在早期發現和治療方式方面取得了重大進展，但其高復發性仍然構成挑戰[39]。近年來分子靶向治療逐漸成為宮頸癌治療的研究熱點[40]。研究表明，USP22作為一種致癌基因，在許多腫瘤中表達上調，敲低USP22誘導了許多參與不同生理過程（如代謝過程）基因的表達差異，綜合數據分析顯示，USP22可與多個基因的啟動子結合[41]。這些研究發現可能為USP22在宮頸癌發展過程中對基因表達的調節提供新的見解。

3 小結與展望

USP22是人類基因組編碼的90多種去泛素化酶之一，是人類SAGA復合體的重要組成部分，通過對組蛋白H2A和H2B的去泛素化作用來調控下游基因的轉錄，進而調控腫瘤的發生、發展，被認為是致癌基因之一。近年來有不少學者對USP22參與各系統腫瘤的發生發展過程開展了深入研究，結果提示USP22作為一種新的生物標志物，為提高腫瘤患者的治療效果提供了新的靶標。USP22在各系統相關腫瘤中均有表達，因此USP22的過表達可以作為腫瘤不良預后的標志，也可以作為一種重要的診斷標志物。本文通過綜述USP22在各系統腫瘤中的表達，以期分析其與腫瘤發生發展的相關性，為腫瘤的治療提供新的靶標。但其表達和致癌機制目前仍未明確，還需深入研究，為腫瘤的治療提供更寬闊的領域。