上尿路尿路上皮癌圍手術期輔助化療的研究進展

許 朋 董傳江

三峽大學第一臨床醫學院 湖北省宜昌市中心人民醫院泌尿外科，湖北宜昌 443003

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌，是一種惡性程度較高的腫瘤，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。UTUC發病隱匿，大部分患者無任何臨床癥狀，而單純依靠檢查發現，局部癥狀最常見的為血尿[2]。60%的患者在初次就診時已經進展為肌層浸潤性UTUC，約7%的患者合并有遠處轉移，預后差，pT2/pT3期的UTUC患者5年特異性生存率＜50%，pT4期＜10%[3]。由于術前準確評估患者的風險等級可以制訂更合適的治療方案，因此歐洲泌尿外科協會（European Association of Urology，EAU）將UTUC分為低危與高危，對于高危UTUC患者強烈推薦行根治性腎輸尿管切除（radical nephroureterectomy，RNU），對于低危患者可選擇保留腎臟的手術治療，但單純的手術治療術后復發率高[4]，圍手術期輔助化療能否改善患者總體生存率（overall survival，OS）尚存在爭議，本文就UTUC圍手術期輔助化療做一綜述。

1 UTUC術后全身系統化療

目前UTUC術后進行全身系統化療（adjuvant chemotherapy，AC）的療效并無確切的結論。一項基于人群的回顧性研究表明pT3/pT4期和pN+患者行RUN后進行AC的總體生存率降低[5]，而另一項多中心隊列研究表明AC組與觀察組之間的總體生存率無明顯差異（HR=1.14，P=0.268)[6]，這兩項研究得出了相互矛盾的結論。但2020年歐洲泌尿外科協會指南表示對于高危UTUC患者術后強烈推薦進行以鉑類為基礎的系統化療，非鉑類的輔助化療則無明顯獲益，一線化療方案為GC方案(吉西他濱+順鉑）或MVAC方案（甲氨蝶呤+長春新堿+多柔比星+順鉑）[4]，前者耐受性更好。但順鉑腎毒性高[7]，UTUC患者行RNU后腎功能往往下降，一般要求腎小球濾過率達60 ml/min以上才推薦使用，研究證實，有20%～30%的患者難以耐受以鉑類為基礎的化療[8]。既往國內外學者也對晚期UTUC患者的化療手段進行一系列嘗試，更多的研究則表明AC能夠給UTUC患者帶來生存獲益[9-10]。但諸多試驗均缺乏前瞻性研究的支持，POUT[11]研究是一項在英國進行的Ⅲ期、開放標簽、前瞻性的隨機對照試驗，該研究共招募了261例行RNU的UTUC患者（化療組132例，對照組129例），結果顯示化療組與對照組的3年無疾病生存率（disease free survival，DFS）分別為71%和46%，化療組明顯提高DFS（HR=0.45，95%CI：0.30～0.68，P=0.0001)，進一步證明以鉑類為基礎的化療能夠給UTUC患者帶來生存獲益，并補充了UTUC術后輔助化療前瞻性研究數據，未來還需要大量前瞻性數據去證實既往回顧性研究的結論。

2 膀胱灌注化療

UTUC患者在行RNU術后有20%～69%的患者出現膀胱癌復發（bladder tumor recurrence，BTR）[12]，腫瘤細胞種植以及區域癌變兩種假說可以解釋UTUC患者術后易出現BTR。細胞種植假說認為繼發的膀胱腫瘤與原發的UTUC來源于單個祖細胞，UTUC生長或手術過程中腫瘤細胞脫落種植在膀胱腔內導致BTR。而區域癌變假說則認為UTUC的發生是多中心、區域化的，繼發的膀胱腫瘤與原發的UTUC來源于不同祖細胞。目前各項研究更加傾向于前種假說，Audenet等[13]研究了上尿路上皮癌與膀胱尿路上皮癌的基因組差異，他們發現若患者存在兩種腫瘤個人史，無論是上尿路上皮癌還是膀胱尿路上皮癌，原發性腫瘤與繼發性腫瘤的基因是克隆相關的。Van等[14]一項系統分析中共納入了8項研究，49例患者的118例腫瘤（55例UTUC，63例BTR），其中UTUC患者與其對應的BTR的基因具有克隆性的比率是94%，此項系統評價表明大多數UTUC患者與其對應的BTR基因極大可能具有克隆相關性，進一步證實了腫瘤的種植機制。

2.1 灌注時間的選擇

由于手術操作后腫瘤細胞的植入或殘留，術后即刻膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發的療效似乎最佳，但術后灌注時機的選擇尚未有明確規定，EAU推薦RNU術后行單次膀胱灌注化療，但并未指出何時進行灌注化療。近期Nadler等[15]一項回顧性研究表示術中切除及縫合膀胱袖帶后膀胱內灌注絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）是安全可行的，這種方法可降低BTR。為探討膀胱灌注時機對RNU術后BTR的影響，Noenning[16]嘗試在膀胱袖帶切除前灌注MMC與術后24～27 h灌注MMC進行比較，術后隨訪1年膀胱腫瘤復發率分別為16%和33%（P=0.09）。術中接受MMC灌注治療的患者術后第1年的BTR率顯著降低（HR=0.113，95%CI：0.28～0.63，P ＜ 0.01）。而黃雪強等[17]的一項研究共納入了77例輸尿管尿路上皮癌患者，研究結果為術后24 h內灌注組與術后2周灌注組的復發率比較，差異無統計學意義（18.2%與21.8%，P ＞ 0.05）。Wu等[18]的一項系統性評價中指出RNU術后膀胱灌注可以預防BTR的發生，并指出術后即刻膀胱灌注（24 h內）較術后48 h或2周膀胱灌注更好的預防BTR。RNU術后膀胱腫瘤復發與上尿路腫瘤細胞脫落種植有密切關系，如果在RUN術后立即進行灌注化療，則腫瘤細胞的播種和植入將受到抑制，基于此概念，在不考慮盆腔滲漏風險的情況下，更早進行膀胱內灌注化療可能有益于進一步降低BTR。

2.2 灌注次數選擇

O’Brien等[19]發現，在一項284例患者的前瞻性隨機非盲試驗中，術后單次膀胱灌注MMC降低了RNU后第一年內BTR的風險，絕對風險降低11%，相對風險降低40%。近年來，大量的研究均肯定了RNU術后單次膀胱灌注的重要性，來自Cochrance Database的最高級別證據支持在RNU術后進行單劑量膀胱灌注化療[20]，一項前瞻性隨機Ⅱ期臨床試驗結果顯示膀胱內單次灌注吡柔比星減少了RUN術后的BTR，但仍需要進行Ⅲ期大規模、多中心研究來證實這些研究結果[21]。針對多次灌注的證據還不多，目前需要大量臨床研究來驗證多次灌注的療效。Harraz等[22]前瞻性隨機對照試驗研究中共分析38例單次灌注（single instillation group，SIC）和36例多次灌注（multiple instillation group，MIC）患者，結果表明MIC組較SIC組BTR發生率高（25% vs.13%），差異無統計學意義（P=0.08)。而在Huang等[23]的多中心研究中結果顯示，與未灌注組比較，灌注組BTR發生率顯著減低，尤其是MIC組（13.1% vs. 25.4% vs. 41.5%，P=0.001），并且該項研究提出灌注方案被確定為無復發生存率的獨立預測因子。雖然單次灌注化療及多次灌注化療都能有效預防膀胱癌的復發，目前臨床治療上采取何種灌注方案并無統一規定，尚需要高質量的循證醫學證據研究單次與多次的療效。

3 新輔助化療

由于UTUC發病率低，目前UTUC的術前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案開展仍受限，其主要沿用膀胱癌的經驗。Martini等[24]的一項回顧性研究中表明術前評估為肌層浸潤性膀胱癌的患者進行NAC可實現病理完全緩解并提高患者OS，在此研究的基礎上他們又進行了另一回顧性研究[25]，此項研究顯示高級別UTUC患者接受NAC同樣可提高患者OS，并且說明病理降期是NAC未來發展的方向。但基于目前研究發現，UTUC患者行RNU后腎功能降低的現象影響了以鉑類為基礎的術后化療的實施，因此NAC越來越被重視。Hamaya等[26]的一項多中心回顧性研究顯示NAC組較對照組（僅行RNU）明顯改善了腫瘤結局，該項研究結果與最近的一項薈萃分析一致，Leow等[27]的薈萃分析表明與僅行RNU相比，術前行NAC的患者具有良好的病理降期和病理緩解率(病理完全緩解率為11%，病理部分緩解率為43%)，以及提高OS（HR=0.44，95%CI：0.32～0.59，P＜ 0.001）和CSS的特點（HR=0.38，95%CI：0.24～0.61，P＜ 0.001）。

NAC給腎功能限制患者帶來新的希望，術前NAC能夠提高高危UTUC患者的生存率，病理降期為一些晚期UTUC患者提供了手術機會，但由于目前術前腫瘤分級較為困難，對于分級較低的UTUC患者行NAC存在過度治療的現象，對于分期較晚的UTUC患者可能因NAC延誤了手術最佳時機，如何準確評估UTUC患者從NAC中獲益是目前要解決的問題。

4 小結

總之，UTUC是一種惡性程度較高的腫瘤，手術治療仍是其主要治療方案，以鉑類為基礎的化療對于晚期UTUC患者值得推薦。對于術后腎功能不全患者，系統化療帶來的嚴重腎毒性不可忽視，NAC是可考慮的治療方案。UTUC術后進行單次膀胱灌注化療的療效基本得到證實，采用何種灌注方案預防BTR療效更加值得進一步研究，因此泌尿外科臨床醫師在進行臨床診療的過程中， 應針對患者病情進行綜合分析， 制訂個體化診療方案，以獲得更大臨床效益。