右美托咪定的臨床應用和潛在風險

方韜 方蓮 林麗

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）通過選擇性激活α2-腎上腺素能受體（α2-adrenoceptor，α2-AR），對機體產生類似自然睡眠的鎮靜作用，在鎮痛、抗焦慮、抗炎、抗交感以及器官保護等方面具有積極效應，被廣泛應用于靜脈全麻和術后鎮痛，并且存在許多超說明書使用?？紤]到右美托咪定對心血管、呼吸系統以及可能通過多種機制和多種途徑影響腫瘤的發生發展等潛在的風險，因此其在臨床上的不合理使用，可能造成諸多難以預料的不良反應。本文旨在對右美托咪定的藥理學特點、臨床應用及潛在的風險進行論述，為臨床合理用藥提供參考和指導。

1 右美托咪定的藥理學特性

DEX對α2-AR的 結 合 力 是α1受 體（α1-adrenoceptor，α1-AR）的1,620倍［1］，通過近乎完全的特異性地激動位于腦干藍斑核上的α2-AR，抑制神經元的放電和NE的釋放，從而發揮鎮靜、催眠、鎮痛、阿片節儉和抑制交感活性等作用。2008年開始，經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，DEX越來越多用于圍術期非插管患者的鎮靜，如呼吸內科的纖維支氣管鏡操作等。而DEX除鎮靜外的多種超說明書使用，如抗炎、預防譫妄、器官保護以及作為局部鎮痛技術的輔助使用等，也在臨床實踐中被廣泛應用。

2 右美托咪定的臨床應用

2.1 鎮靜及催眠作用 DEX的鎮靜和催眠作用被認為是藍斑核α2-AR激活的結果，可誘發類似自然睡眠時NE分泌減少的現象，患者雖然無意識，但可以被喚醒，且呼吸幾乎不受抑制。這也是DEX具有較高的安全性、能在臨床上廣泛應用的原因之一。DEX鎮靜作用的另一個特點是具有濃度依賴性，有研究指出較低藥物血漿濃度水平（0.2～0.3 ng/mL）的DEX，即能讓多數個體達到鎮靜效果；而較高血藥濃度水平（≥1.9 ng/mL）則可誘導無法喚醒的深度鎮靜［2］。

與可樂定（α1-AR和α2-AR的結合比為1∶220）相比，DEX對α2-AR有更高效能并且具有選擇性，鑒于神經系統內α1-AR激動能部分對抗α2-AR激動所產生的鎮靜作用，DEX對α2-AR高度的選擇性使其展現出更強的鎮靜作用。相比于異丙酚與咪達唑侖，DEX可以在取得類似鎮靜作用的同時，節儉阿片類藥物的用量，縮短機控通氣患者的拔管時間，從而提高安全性，降低使用成本［3］。

DEX獨特的鎮靜特點和良好的臨床效果使其在較多操作和手術中成為一種更受青睞的鎮靜藥物。如單獨靜脈注射DEX結合表面麻醉，就可以抑制諸多不良刺激，如可使患者在清醒狀態下，良好耐受纖支鏡的置入［4］。另外，因腦皮質誘發電位最不易受DEX的影響，特殊的癲癇樣活動不會被掩蓋，因此DEX在神經外科手術中對于癲癇電極的置入操作具有特殊性的使用價值［5］。

2.2 鎮痛作用 與可樂定類似，DEX可通過激活脊髓的α2-AR而發揮一定的鎮痛作用。有研究指出單獨應用DEX不僅可以達到類似芬太尼鎮痛的良好效果，而且對自主呼吸僅產生較小的抑制［6］。也有研究表明，盡管血漿濃度達到2.4 ng/mL，DEX仍不能達到與瑞芬太尼類似的鎮痛效果［7］。這可能與所研究對象產生的疼痛性質有關，瑞芬太尼經常用于銳性疼痛和爆發痛的治療，而單獨使用血漿藥物濃度高達1.23 ng/mL的DEX仍不能有效抑制電或熱刺激導致的疼痛［8］。雖然單獨使用DEX的鎮痛效果常不如聯合阿片類藥物使用，但用于術后患者自控鎮痛方面可以明顯節儉阿片類藥物的用量、降低阿片類藥物的惡心嘔吐，從而提高患者的舒適感和安全性。靜脈注射DEX對區域神經阻滯及椎管內麻醉同樣具有一定的協同作用，可明顯延長麻醉鎮痛和感覺恢復的時間、減少伍配的局麻藥劑量，同時延長運動功能的恢復，這一現象的機制仍有待于進一步的研究和闡明［9-10］。

2.3 抗炎作用 α2-AR途徑不僅介導DEX發揮鎮靜、鎮痛等作用，基礎研究發現，α2-AR還可介導DEX發揮一定的抗炎作用，表現為抑制多種炎癥因子的釋放和表達［11］。MEI等［12］通過盲腸結扎和穿刺來制作膿毒癥小鼠模型，給予DEX腹腔注射治療，發現DEX可顯著降低白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子的水平，改善血腦屏障的通透性及膿毒血癥對學習和記憶能力的損害，而星形膠質細胞中的α2-AR途徑可能是這種保護作用的關鍵機制。DEX還可通過其他多種機制、多個通道來發揮抗炎作用［13-14］。臨床研究也進一步證實DEX能有效抑制外科手術中的應激和炎癥反應，且這種作用表現出劑量依賴性［15-16］。

2.4 器官保護 （1）腦及神經的保護作用：DEX對腦保護的研究是最早開展的，目前研究主要集中在防止腦缺血缺氧損傷和改善腦損傷后神經系統功能兩個方面。目前已證明DEX可通過多種機制來保護神經系統，如抑制兒茶酚胺、中樞興奮性氨基酸和炎癥因子的釋放，抗氧化應激反應、抑制神經元凋亡和自噬、促進神經元增殖等［16-19］。譫妄是老年患者術后常見并發癥之一，表現為意識混亂、思維紊亂、精神狀態失常、情緒波動等典型癥狀，是多種因素共同作用的結果。研究表明，相比于咪達唑侖、丙泊酚等藥物，DEX能有效減少譫妄的發生率以防治譫妄［20］。（2）心肌保護作用：手術應激、疼痛刺激和交感興奮，常會影響患者圍術期心血管系統的穩定，誘發圍術期的心血管事件。α2-AR介導特殊的抗交感作用，有助于降低心血管事件的發生，維持手術中循環的穩定。動物實驗顯示，靜脈注射大劑量DEX可引起局部冠狀動脈血管適度收縮，但并無心肌缺血的征象［21］。一項關于心臟瓣膜置換術的隨機臨床研究表明：麻醉誘導前DEX預處理、主動脈關閉后DEX處理及麻醉全程DEX處理均可明顯降低患者肌鈣蛋白I（cTnI）、心肌脂質過氧化物（MAD）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等心臟損傷、氧化應激、炎性指標和心律失常等不良事件的發生率，提示DEX可發揮一定的心肌保護作用［22］。另有一項關于胸腔鏡輔助胸外科手術的研究也表明，DEX可有效控制術中最大心率和舒張壓，穩定血流動力情況，提高冠脈血供的同時減少心肌氧耗，表現出一定的心肌保護功能［23］。（3）肺保護作用：圍術期的嚴重創傷、單肺通氣、應激和炎性反應和誤吸等都可能誘發肺損傷，而DEX可通過多種機制包括基因表達的調節、通道激活、應激、炎癥的抑制、細胞凋亡的抑制等來保護肺組織。DEX的肺保護作用可能通過影響肺部血管的舒張與收縮，調控炎癥信號分子的釋放等多種途徑來實現［24］。一項薈萃分析的研究表明，圍術期應用DEX可減少血清中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α等炎性細胞因子，改善肺部的氧合能力，有助于減少術后并發癥的發生，改善患者預后［25］。（4）腎臟保護作用：DEX對腎功能的影響是復雜的。對于腎功能正常的患者，DEX的術中維持可增加患者術后的腎功能濾過率，但不抑制患者的肌酐清除率，表現出對腎臟功能的正向作用［26］。但對于術前合并慢性腎臟?。–KD）的患者，DEX對腎臟的保護受到一定的限制，僅對1級及2級的CKD表現出保護作用［27］。對于作用機制的進一步研究提示，DEX可以通過抑制血管加壓素（AVP）增加腎血流量發揮抗利尿作用，還可以通過非AVP依賴途徑增強腎小管內滲透壓加強腎小球濾過率，發揮腎臟的保護功能［28］。DEX也通過介導腎臟α2-AR來減少兒茶酚胺的釋放，保持腎臟血流的灌注來清除造影劑對腎臟的毒性損害［29］。

3 右美托咪定臨床使用的潛在風險

3.1 常見不良反應 DEX的副作用主要表現在對心血管系統的影響上。靜脈注射DEX過快或者劑量過大時，可誘發血壓及心率的大幅波動。但對血壓的影響表現出典型的雙相效應，即初期因血藥濃度較低血壓呈現下降趨勢，血藥濃度升高后可作用于血管平滑肌中α2B-受體（α2B-AR）促進周圍血管收縮，導致高血壓。DEX對心率的影響則表現為劑量依賴性的心動過緩，主要依靠降低交感神經張力，同時增強壓力感受性反射和迷走神經活動來介導［30］。因此，對于老年及嚴重心功能不全的患者，應注意劑量和注射的速度，需警惕DEX導致的嚴重心動過緩和心搏驟停［31］。

DEX對呼吸影響輕微。有研究認為，即使血藥濃度高達2.4 ng/mL，DEX僅僅在健康受試者中產生最低程度呼吸抑制［7］。但是，在臨床上依然要警惕DEX可能削弱呼吸系統對低氧和高碳酸血癥的反應，尤其是應用于老年患者［32］。此外，臨床上要警惕DEX聯用其他對呼吸有抑制作用的鎮痛鎮靜藥物，不排除因呼吸抑制的協同性，導致呼吸抑制甚至暫停發生的可能性。

3.2 影響機體的腫瘤免疫 近年來，圍術期相關因素及手術麻醉和鎮痛方式的選擇對腫瘤患者預后的影響越來越受到關注。DEX可能通過影響腫瘤本身及腫瘤微環境參與了機體多種腫瘤的發生和發展。一項關于乳腺癌的基礎研究顯示，催乳素信號通路（PRLR-JAKSTAT5）可能是DEX調控乳腺癌發展的靶通路之一［33］。另一項關于乳腺癌的基礎研究表明，DEX可劑量依賴性促進乳腺癌細胞系（MDA-MB-231）的生物學活性包括增殖、遷移及侵襲，而ERK通路可能是關鍵機制之一［34］。在胃腸道腫瘤的研究中發現，DEX可能通過PI3K/Akt通路劑量依賴性促進胃腸道腫瘤的發展［35］。在對肺癌細胞增殖和轉移的研究則指出，DEX對肺癌生物學活性調控的關鍵機制可能是促進增殖相關蛋白（Cyclin D和Ki-67）和抗凋亡相關蛋白（Bcl-2和BclxL）的表達［36］。在對肝癌的研究發現，DEX可能通過α2受體介導上調HIF-1α/VEGF表達進而產生促人肝癌血管生成和血管擬態形成作用［37］。

有較多研究認為，DEX通過多種機制對部分類型腫瘤細胞發揮反常的抑癌作用。有研究認為，DEX可通過上調 miR-130a和抑制EGR1表達，發揮促進人肝癌細胞凋亡、抑制人肝癌細胞增殖、遷移和侵襲的作用［38］。其他研究則發現：DEX可降低食道癌細胞中人肺腺癌轉移相關轉錄本1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表達，從而抑制食道癌細胞的增殖、侵襲、遷移及上皮-間充質轉換，促進EC細胞凋亡［39］。關于慢性炎癥和腫瘤關系的研究表明，慢性炎癥和微血管生成可促進腫瘤基質的降解和重塑，以及腫瘤細胞的生物學活性。DEX可通過抑制腫瘤患者多種炎癥信號分子的釋放和表達來發揮抑癌作用，對癌癥患者術后的轉歸起到積極意義［40］。

綜上，DEX對腫瘤的作用可能因腫瘤類型而存在差異。原因之一可能是腫瘤特性的差異，也可能是過程中其他因素如藥物、心理等產生的綜合作用的結果。DEX腫瘤免疫的作用可能也存在著“微觀”與“宏觀”的差異，如雖表現為細胞水平對癌細胞的抑制，但伴隨著疾病的不良預后，表明其臨床作用可能取決于整體的臨床背景。目前，相關機制仍有待于臨床和基礎研究的進一步充實。

4 小結與展望

作為α2-AR近乎完全的特異性激動劑，右美托咪定在臨床鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抗炎、抗交感以及器官保護等方面應用十分廣泛，且由于DEX相對較高的安全性，DEX在臨床上出現很多超說明書的使用。然而，在DEX較理想的藥理學特性以及較高安全性的同時，需警惕DEX在心血管、呼吸抑制以及腫瘤免疫等方面的潛在風險，避免造成嚴重的不良反應；因此，進一步深入探討DEX的潛在風險、加強DEX臨床使用的合理合規十分必要而且必然。