兒童免疫性血小板減少癥的研究概況

張偉楊迪

（新鄉醫學院三全學院基礎醫學院，河南 新鄉 453000）

0 引言

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性出血性疾病，在沒有導致血小板減少的其他原因的情況下，由于血小板自身抗體的產生而導致孤立性血小板的減少[1]。ITP多在2～6歲的兒童中出現皮膚瘀傷、瘀點或黏膜出血，但嚴重威脅生命的出血較少見[2]。兒童原發性ITP通常是良性自限性的，在大多數診斷為ITP的兒童中，診斷后6個月內即可完全緩解，通常在6～12周內，進一步證實了兒童ITP預后良好的事實[3]。但仍有20%～30%的兒童在確診后的6個月內會有持續的血小板計數減低并伴隨出血癥狀[4]。現就兒童ITP的流行病學、病理生理學、實驗室檢查及治療進行綜述如下。

1 兒童ITP的流行病學

ITP是一種罕見的自身免疫性疾病，兒童年發病率約為4.0～5.0/100 000，高于成人患者。兒童ITP男女性患病率均等，但在嬰兒期ITP的發生率較低，并且男性比女性更容易受到影響，原因未明確。兒童ITP會突然急性發作，但通常是在感染病毒性疾病或完成免疫接種后數周，例如，流行性腮腺炎、麻疹以及接種風疹疫苗[5]。ITP的發生率在春季達到峰值，而在秋季最低。在接受或不接受藥物治療的兒童，有85%的ITP患者可在6個月內緩解。

2 ITP的病理生理學

一場關于ITP血小板減少原因的爭論：血小板的破壞還是生產受損？Harrington等人[6]的實驗提供了第一個直接證據，表明抗血小板因子是ITP中血小板破壞的原因。他將來自ITP患者的血漿注入正常志愿者體內，結果10個受試者中有8個出現嚴重血小板減少癥。抗血小板因子被認為是一種抗血小板抗體，最終這種抗體被鑒定為針對單個血小板糖蛋白的特異性抗體。Van Leeuwen等人[7]通過使用血小板免疫熒光試驗證明了抗GP11a/11Ib的自身抗體。這些抗體能夠黏附于正常個體的血小板上，但不能黏附于缺乏血小板GP11a/1IIb的格蘭茲曼病的患者的血小板上。其他抗血小板抗體通常在慢性ITP的嚴重病例中被證明是針對血小板表面的多糖蛋白，即抗GP1a/11a和抗GP1b/1X抗體[8]。抗體通過可變部分與血小板表面的靶糖蛋白分子結合，而恒定部分暴露在外。網狀內皮系統吞噬細胞在其表面表達Fc?受體（Fc?R），該受體識別并結合血小板表面抗體的恒定部分，從而通過吞噬作用迅速清除。而脾臟內富含Fc?R吞噬細胞，是破壞抗體包被的血小板的主要部位[9]。

近60年來，自身免疫性血小板的破壞和骨髓中巨核細胞代償性增加被認為是ITP的標志。近來，則認為是ITP患者的血小板生成速率不足以補償外周血小板的破壞速率而引起。科學文獻中有大量證據表明，血小板生成障礙實際上是導致ITP血小板計數低的一個促成因素。血小板生成素（TPO）是增強巨核細胞發育和血小板生成的主要造血生長因子，但在ITP患者中是低的或正常的。TPO受體激動劑能促進血小板生成并使血小板計數增加到一個更安全的水平，這一事實進一步支持血小板生成受損的理論[10]。

3 ITP的實驗室檢查

（1）全血細胞計數和外周血涂片對ITP的診斷比較重要。全血細胞計數顯示孤立的血小板減少癥，白細胞計數和血紅蛋白水平正常。僅在嚴重出血的情況下才出現貧血。

（2）不需要進行骨髓穿刺術（BMA）來確定ITP的診斷，典型的ITP病例，在類固醇治療之前也不需要進行骨髓穿刺。但是，如果出現骨痛，淋巴結腫大，肝脾腫大，無法通過失血解釋的貧血或異常高或低的白細胞，應進行BMA。

（3）抗血小板抗體的測定對ITP的診斷幫助不大，因此不應常規進行。

（4）凝血篩查ITP的診斷無幫助，僅在考慮感染或遺傳性出血性疾病時才應進行。

（5）可以在患有ITP的較大兒童或患有慢性ITP兒童中進行抗核抗體（ANA）測試。新診斷為原發性ITP的兒童不需要進行ANA測試。

（6）只有在懷疑存在共同可變免疫缺陷時才應進行免疫球蛋白水平測定。

（7）血栓生成素水平不能幫助ITP的診斷，因此不應常規進行。

4 兒童ITP的治療

治療ITP兒童的基本原則是將血小板計數增加到安全水平并防止嚴重出血，主要是顱內出血（ICH）。在大多數已發表的數據中，ITP兒童的嚴重出血癥狀非常少見，而ICH的發生率則不到病例的1%。并且在兒童中高達85%的新診斷ITP患者是良性的并且是自限性的。因此，兒科醫生在與新診斷的ITP幼兒接觸時將面臨兩個主要問題，ITP的血小板計數很低，但沒有或有輕微的出血癥狀：（1）要治療還是不治療？（2）使用什么治療方法？

大多數現有的用于治療ITP的臨床實踐指南建議不要單獨治療血小板計數，遵循“觀察等待策略”，尤其是在孩子僅有瘀傷、分散性紫癜和瘀斑的情況下。但是，如果孩子有更多的出血癥狀或如果血小板計數少于10 000，則建議進行治療。

4.1 新診斷ITP患兒的初始藥物治療主要有三種選擇

4.1.1 糖皮質激素

糖皮質激素自20世紀50年代首次用于治療ITP以來，一直得到有效利用。它主要是通過減少抗血小板抗體的產生以及減少血小板的清除來發揮作用。糖皮質激素也可增加ITP中的血管穩定性。強的松以不同的劑量和方案被使用。各方案間相比無明顯差異。其通常以1～2 mg/kg/天的劑量使用，持續2周，并在第三周停用。其他方案最初使用高劑量強的松（4 mg/kg/天），并在第三周逐漸停用。該方案在治療的第七天將血小板數增加到50 000以上。而在緊急情況下會使用大劑量甲基強的松龍（30 mg/kg，最大1g）。

4.1.2 靜脈免疫球蛋白（IVIG）

IVIG引入治療ITP患兒以來，其在超過80%以上患者中被證明能有效提高血小板計數，并且作用速度比類固醇要快。IVIG是一種混合血制品，其在ITP中的作用機制可能是通過占領RES吞噬細胞上的Fc?受體，從而增加了調理血小板的存活率。混合的IVIG包含抗獨特型抗體，該抗體與循環的抗血小板抗體結合，從而使其無法結合血小板。IVIG的通常劑量為0.8 mg～1 mg/kg/天，可在6～10 h內輸注，以最大程度地減少副作用，并且可以重復兩次。多達75%的患者可能會出現副作用，尤其是嚴重的頭痛、發燒和嘔吐。無菌性腦膜炎也是眾所周知的并發癥。IVIG可增加血小板計數的速度比任何其他治療藥物都快，因此當希望更快地增加血小板計數時，IVIG被用作ITP的一線治療藥物。

4.1.3 抗-D免疫球蛋白

抗-D免疫球蛋白與IVIG一樣，是一種混合血制品。抗-D免疫球蛋白與紅細胞上的Rh（D）抗原結合，從而導致抗體包被細胞的清除并抑制網狀內皮系統對調理過的血小板的清除。因此，它被許可用于治療血型Rh（D）陽性，未切除脾臟且血紅蛋白水平正常的ITP患者。抗-D免疫球蛋白通過使Rh（D）陽性紅細胞致敏而發揮作用，而致敏紅細胞反過來又與巨噬細胞Fc受體結合，導致其被阻斷，并提高調理過的血小板的存活率。并且它使血小板計數迅速增加，可與IVIG反應媲美[11]。抗D免疫球蛋白的每日劑量為45～50 mg/kg/天，以短期靜脈滴注的形式給藥，因此可以在門診使用。它也會引起發燒、發冷和頭痛等副作用，但不及IVIG常見。最嚴重的副作用之一是嚴重溶血。因此，當血紅蛋白水平較低時，不建議使用。它適用于高血紅蛋白水平的患者，以及當需要比類固醇更快地提高血小板計數時。

4.2 持續性ITP，慢性ITP和無反應者的治療

4.2.1 抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）

利妥昔單抗是由人免疫球蛋白恒定區Fc和鼠可變區Fb組成的嵌合抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗與CD20結合，CD20在早幼和成熟B細胞的表面表達，導致產生抗體的細胞死亡。當以375 mg/m2的劑量每周靜脈注射1次，持續4周，它會使循環中B細胞消耗到無法檢測的水平，持續6～12個月。許多已發表的研究在上述方案中使用利妥昔單抗治療兒童嚴重慢性的難治性ITP兒童。它被用作單一療法或與其他藥物聯合使用。嚴重的副作用很少見，而且長期使用安全性已得到公認。但是，也有一些關于進行性白質腦病的長期并發癥的報道[12]。

4.2.2 大劑量地塞米松

地塞米松曾在小規模試驗中以高劑量（每天0.6 mg/kg，連續4 d）使用，并在對其他療法無效的患者中每4周重復一次，持續6個月。與成人ITP患者相比，大劑量脈沖地塞米松對兒童的反應較小。

4.2.3 血小板生成素（TPO）受體激動劑

TPO受體激動劑是類似于內源性TPO的機制，以刺激血小板生成的一種新型藥物，包括羅米司亭和艾曲波帕。這兩種藥物在許多國家已經用于成人ITP患者。羅米司亭是Fc融合蛋白，可通過類似于內源性TPO的機制刺激血小板的生成。2018年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準羅米司亭用于治療1歲以上且至少6個月對其他療法無效的ITP兒童。隨后，Tarantino等人[13]報告了一項大型回顧性擴展研究的結果，在這項長期研究過程中，羅米司亭治療顯示出一致的安全性和有效性。研究中的患者能夠將血小板計數保持在止血范圍內，血小板中位數＞50-100x109/L。依曲波帕是小的非肽有機分子，被描述為TPO非肽模擬物。它在兒童ITP中的療效和安全性已在兩項多中心、隨機、安慰劑對照試驗中得到證實。根據這兩項臨床試驗結果，FDA于2015年批準艾曲波帕用于治療1歲以上患有慢性ITP且對其他治療無效的兒童。但除了臨床試驗外，關于在兒科ITP中使用艾曲波帕的科學文獻仍然很少。盡管TPO受體激動劑的長期療效和安全性仍需進一步研究，但其在ITP兒童臨床實踐中的應用正在逐漸擴大。

4.2.4 脾切除術用于持續性或慢性ITP或對治療無反應的ITP

卡茲尼爾森在1916年認為，ITP中的血小板破壞發生在脾臟中，類似于免疫溶血性貧血中的紅細胞破壞。他為一位ITP年輕女士進行了脾切除術，反應良好。脾切除術去除了血小板破壞和抗體產生的主要部位。這是一線治療失敗的成人ITP患者的常見療法，治療ITP有效率達75%。選擇性脾切除術適用于慢性ITP并伴有嚴重或持續出血癥狀，以及其他藥物治療失敗的兒童，但建議將兒童脾切除術延遲至診斷后12個月，因為仍有可能發生自發緩解。嚴重敗血癥對脾切除術的兒童是一個真正的威脅，因此建議在行脾切除前進行流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌的疫苗接種，切除后監測感染指標，并對可疑感染者積極行抗感染治療。

4.2 .5免疫抑制劑及其他治療

一些ITP患者對于上述一線和二線治療均無反應。這些患者可酌情選擇的藥物包括硫唑嘌呤、長春新堿、環孢素A及雷帕霉素等。免疫抑制劑治療ITP的療效沒有足夠數據支持，毒副作用較多，應慎重選擇且密切觀察。

5 結語

兒童ITP是一種自限性、出血性疾病，其特征是由抗血小板自身抗體引起的血小板清除加速。其常規治療包括觀察等待、皮質類固醇、IVIg、脾切除術等。最初，70%～80%的患者對皮質類固醇有反應，10%～30%的患者獲得持久緩解。由于感染風險和ITP自發消退的可能，幼兒通常避免脾切除術。ITP的二線治療包括免疫抑制治療，如利妥昔單抗。第三線療法包括TPO受體激動劑，如羅米司亭和艾曲波帕。在臨床實踐中，治療決定應基于出血嚴重程度、出血風險、活動水平、治療可能的副作用和患者偏好。ITP所有治療策略的目標是實現與充分止血相關的血小板計數，而不是正常的血小板計數。因此，如果沒有發現出血癥狀的患兒，可能不需要治療。