早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的危險因素及預(yù)后分析

王玉，張永康，陳健飛

廣東省第二人民醫(yī)院新生兒科，廣東 廣州 510310

隨著圍生醫(yī)學(xué)以及新生兒危重癥治療技術(shù)的不斷發(fā)展、進步，早產(chǎn)兒的成活率也有了較大的提高。支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)常常發(fā)生于早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體質(zhì)量和接受機械通氣治療的早產(chǎn)兒，其發(fā)生率約占早產(chǎn)兒疾病的10%[1]。BPD不僅威脅著早產(chǎn)兒的生命安全，同時還是遠期反復(fù)呼吸道感染等疾病發(fā)生的重要誘因，并且還造成了生長發(fā)育落后以及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等嚴重問題，進而給早產(chǎn)兒的家庭帶來較大的負擔(dān)[2-3]。BPD發(fā)生機制復(fù)雜，既往認為本病常常繼發(fā)于新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的基礎(chǔ)之上，涉及解剖因素(如肺臟發(fā)育尚不成熟)、感染、有創(chuàng)機械通氣以及高濃度氧等[4]，目前臨床上也缺乏特效的治療方法，預(yù)后不佳。本研究主要分析早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素及預(yù)后情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年8月至2021年6月期間廣東省第二人民醫(yī)院新生兒科收治的128例合并BPD的早產(chǎn)兒作為觀察組，其中男性70例，女性58例。選擇同期性別相當(dāng)?shù)奈春喜PD的128例早產(chǎn)兒作為對照組，其中男性65例，女性63例。納入標準：(1)早產(chǎn)兒胎齡在32周及以下；(2)觀察組早產(chǎn)兒符合BPD的相關(guān)診斷標準。排除標準：(1)早產(chǎn)兒胎齡≥32周者；(2)合并嚴重先天性心臟病以及先天性肺發(fā)育不全、染色體異常等其他疾患的早產(chǎn)兒。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有早產(chǎn)兒父母均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 BPD診斷標準[5]采用Rosemary標準，出生胎齡＜32周的早產(chǎn)兒在糾正胎齡(PMA)36周時仍依賴不同程度的吸入氧濃度(FiO2)和呼吸支持手段≥3 d，并且有影像學(xué)資料證實存在肺間質(zhì)病變，即可診斷為BPD。

1.3 研究方法(1)臨床資料收集：收集早產(chǎn)兒及早產(chǎn)兒母親的臨床資料，包括母親年齡、妊娠期是否合并先兆子癇以及早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量及1 min Apgar、是否合并宮內(nèi)窘迫和宮內(nèi)感染、是否合并新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、機械通氣情況、是否使用肺表面活性物質(zhì)(PS)、吸氧時間、出生后第1天血紅蛋白水平等，將相關(guān)資料進行匯總并建立數(shù)據(jù)庫，然后進一步行統(tǒng)計分析。其中先兆子癇指孕婦妊娠20周出現(xiàn)蛋白尿和高血壓；宮內(nèi)窘迫指胎心率異常、羊水胎糞污染、胎動異常和酸中毒等；宮內(nèi)感染指胎膜組織的病理切片＞5個中性粒細胞浸潤/每高倍鏡視野；NRDS指出生后不久出現(xiàn)進行性呼吸困難，早期肺部胸片兩肺野透亮度下降，呈毛玻璃樣改變，嚴重者呈現(xiàn)“白肺”，可見支氣管充氣征。(2)分析早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素。(3)記錄兩組新生兒的預(yù)后情況，包括住院期間死亡情況，以及隨訪1年時的死亡情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，應(yīng)用多因素Logistic回歸分析早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素。均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組新生兒的臨床資料比較兩組新生兒在母親年齡、新生兒性別方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組新生兒的母親先兆子癇、1 min Apgar＜7分、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、NRDS、機械通氣≥7 d、使用PS的比例，吸氧時間明顯高(長)于對照組，胎齡及出生體質(zhì)量、血紅蛋白明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組新生兒的臨床資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data of two groups of newborns[±s,n(%)]

表1 兩組新生兒的臨床資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data of two groups of newborns[±s,n(%)]

因素母親年齡(歲)先兆子癇性別男性女性胎齡(周)出生體質(zhì)量(kg)1 min Apgar(分)≥7＜7血紅蛋白(g/L)宮內(nèi)窘迫宮內(nèi)感染NRDS機械通氣≥7 d使用碳青霉烯類抗生素使用PS吸氧時間(d)觀察組(n=128)30.54±5.12 35(27.34)70(54.69)58(45.31)30.34±1.01 1.61±0.54 39(30.47)89(69.53)141.02±29.22 26(20.31)38(29.69)94(73.44)78(60.94)43(33.59)128(100.00)40.14±12.20對照組(n=128)29.83±4.32 12(9.38)65(50.78)63(49.22)31.12±0.82 1.98±0.61 115(89.84)13(10.16)148.63±3.28 8(6.25)19(14.84)21(16.41)17(13.28)19(14.83)119(92.97)27.95±6.29 t/χ2值1.199 13.786 0.392 6.783 5.138 41.314 2.928 10.989 8.147 47.134 32.182 12.259 9.328 10.048 P值0.232 0.001 0.531 0.001 0.001 0.001 0.004 0.001 0.004 0.001 0.001 0.001 0.002 0.001

2.2 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險因素將上述單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，先兆子癇、胎齡、使用碳青霉烯類抗生素、機械通氣時間為早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的獨立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD危險因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Multivariate logistic regression analysis of BPD factors in prematureinfants

2.3 觀察組早產(chǎn)兒的預(yù)后情況觀察組早產(chǎn)兒住院期間死亡6例，病死率為4.69%(6/128)，出院后隨訪1年，死亡5例，病死率為4.10%(5/122)，BPD早產(chǎn)兒1年總的病死率為8.59%(11/128)。

3 討論

支氣管肺發(fā)育不良是早產(chǎn)兒最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，具有較高的發(fā)病率及病死率[6]。早產(chǎn)兒由于其肺解剖結(jié)構(gòu)尚未發(fā)育完成和肺功能不成熟，容易被氧和壓力等諸多因素所損傷，進而影響了肺泡發(fā)育的進程，以肺泡發(fā)育不良及肺泡數(shù)目的降低為主要表現(xiàn)[7-8]。BPD的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，最早被認為是繼發(fā)于NRDS的因機械通氣和高濃度氧氣所導(dǎo)致的一種肺損傷性疾病。隨著對BPD發(fā)病機制研究的深入，目前認為其發(fā)生與多種因素關(guān)系密切，資料顯示在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，宮內(nèi)及出生后各種損傷因素對尚未發(fā)育成熟肺再次造成打擊，觸發(fā)了炎癥因子的釋放，進而導(dǎo)致肺損傷及損傷后不同程度的異常修復(fù)[9-10]。BPD目前尚無特效的治療方法，早產(chǎn)兒的呼吸系統(tǒng)受損最為顯著且神經(jīng)系統(tǒng)也會受到不同程度的影響，嚴重時可以引起早產(chǎn)兒的死亡[11]。目前BPD診斷為2000年美國國家兒童和人類發(fā)展研究所(NICHD)發(fā)表任何氧依賴[吸入氧濃度(FiO2)＞21%]＞28 d的新生兒均可診斷為BPD[12]，但其診斷與分型過于簡單，對于BPD早產(chǎn)兒遠期結(jié)局預(yù)測缺乏特異性。本文應(yīng)用Rosemary標準、PMA 36周作為診斷及分類的節(jié)點，適合統(tǒng)籌研究。本研究中BPD早產(chǎn)兒住院期間的病死率為4.69%，一年總的病死率為8.59%，進一步說明了BPD早產(chǎn)兒的預(yù)后較差，因此總結(jié)BPD早產(chǎn)兒的臨床特征及危險因素，進而針對性地進行預(yù)防具有重要的臨床意義。

本研究對比了發(fā)生BPD與未發(fā)生BPD早產(chǎn)兒的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組與對照組比較，母親年齡、新生兒性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組母親先兆子癇、胎齡及出生體質(zhì)量、血紅蛋白、1 min Apgar＜7分、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、NRDS、機械通氣≥7 d、使用PS和碳青霉烯類抗生素的比例、吸氧時間明顯高于對照組，血紅蛋白明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。進一步進行了多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示先兆子癇、胎齡、使用碳青霉烯類抗生素、機械通氣時間為早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的獨立危險因素(P＜0.05)。首先，先兆子癇是妊娠期常見并發(fā)癥，患者常常出現(xiàn)明顯的血管病變，此時往往導(dǎo)致胎兒的宮內(nèi)生長受限[13-14]；另一方面，氣道的發(fā)育往往平行于血管的發(fā)育，肺血管生成受到抑制則氣道發(fā)育也受到阻礙。Rocha等[15]進行的研究也發(fā)現(xiàn)，合并先兆子癇母親組新生兒發(fā)生BPD的風(fēng)險明顯高于未合并先兆子癇組，并且這一差異在調(diào)整胎齡后依然存在。其次，胎齡是導(dǎo)致早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的重要原因。既往認為早產(chǎn)(胎齡)是BPD發(fā)生的基礎(chǔ)，胎齡越小則機體肺、氣道等結(jié)構(gòu)發(fā)育越不成熟，肺表面活性物質(zhì)缺乏也更厲害，此時的肺組織也更容易受到機械通氣、氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷[16-17]。李俊峰等[18]研究指出，BPD的發(fā)生率隨著早產(chǎn)兒胎齡的增加而不斷降低。第三，機械通氣時間長可引起B(yǎng)PD的發(fā)生風(fēng)險增加。早產(chǎn)兒由于肺發(fā)育不成熟，機械通氣不僅可調(diào)節(jié)吸入氧濃度，還可以保證給予一定的氣道壓使萎陷的肺泡得以開放，改善通氣血流比和氧合狀態(tài)。但是機械通氣產(chǎn)生的氣道壓力有傳導(dǎo)性與累積性的特點，不利于早產(chǎn)兒的靜脈回流和心輸出量的維持[19-20]；同時，氣管插管建立人工氣道可強烈地刺激早產(chǎn)兒的呼吸道；此外，機械通氣的實施還可以加重肺部的炎癥反應(yīng)及導(dǎo)致促炎性因子的釋放，進而使肺損傷加重。研究也證實，縮短機械通氣時間是減少BPD發(fā)生的重要手段[21]。最后，本研究顯示使用碳青霉烯類抗生素增加了BPD的發(fā)生率，該藥是最重要的廣譜抗生素，但是不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用也會增加微生物耐藥，使得晚發(fā)性感染的發(fā)生率升高。

綜上所述，早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的預(yù)后不佳，其發(fā)生與先兆子癇、胎齡、使用碳青霉烯類抗生素、機械通氣時間等多種危險因素密切相關(guān)，臨床上應(yīng)根據(jù)BPD的危險因素進行針對性的防治，以降低BPD的發(fā)生率。但本文影像學(xué)中未對入選標準中BPD進行分度，且收集病例過少，在下一步研究中將擴大樣本量以提高實驗結(jié)果的準確性。