UGP2基因與腫瘤關系的研究進展

楊月娥 綜述 周宇 審校

廣東醫科大學附屬醫院消化內科，廣東 湛江 524000

UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2(uridinediphosphate-glucose pyrophosphorylase 2，UGP2)又稱尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶或UTP-葡萄糖-1-磷酸尿苷轉移酶，是核苷酸糖代謝中必不可少的八聚體酶[1]。UGP2能夠催化1-磷酸葡萄糖轉化為尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose，UDP-Glc)，進而影響糖原合酶活性[2]，同時也參與細胞的應激反應[3]。近年來研究表明，UGP2基因在多種腫瘤組織中存在差異性表達，可通過多方面影響腫瘤的發生、發展及患者預后。現就UGP2基因與腫瘤的關系進行綜述。

1 UDP2基因的結構和功能

哺乳動物基因組具有一個編碼尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶(UGP)的單一基因—UGP2基因，位于人類2號染色體短臂15區段，由1 984個核苷酸組成。UGP在人體組織表達情況不同，在骨骼肌組織中表達最高，肝臟組織次之，在其他組織中也廣泛表達，包括心臟、腎臟等[4]。研究發現，UGP2基因較短亞型的缺失導致神經干細胞中功能性UGP酶的減少，從而導致糖原代謝改變、未折疊蛋白反應上調和神經元過早分化[5]。UGP2基因在細胞中占有核心地位，因為它的產物UDP-Glc是糖綴合物生物合成和半乳糖代謝所必需的[6]。UDP-Glc是合成用于結構或儲存的多糖不可缺少的構成部分，如動物的糖原和細菌的脂多糖[7]。在真核細胞中，UDP-Glc對內質網相關的糖蛋白的折疊控制至關重要，并且是解毒過程中使用的UDP-葡萄糖醛酸和參與合成各種糖結合物的其他UDP活化糖的前體[1，8]。

缺氧時，細胞主要依賴無氧糖酵解供能，為了確保葡萄糖的可用性，細胞(如骨骼肌管細胞)會以糖原形式積累大量葡萄糖，糖原的累積有利于抵抗缺氧的損害。有研究者發現，之前被認為是糖原儲存途徑中的次要參與者的UGP2，可能通過促進糖原合成酶的流動而成為糖原儲存的重要貢獻者[9]。癌細胞依賴葡萄糖的持續供能，因此，UGP酶的活性對腫瘤細胞的生長至關重要。在人類中，催乳素通過PRLR-JAK2-STAT5信號通路在開始哺乳時增加乳糖合成，從而調節UGP2基因的mRNA表達[10]。UGP2基因被認為是缺氧誘導因子(HIF)的潛在靶點，有研究者在UGP2基因座中發現兩個潛在的缺氧反應元件(HRE)，分別位于啟動子區域和第一個內含子內的-72和+793位置，缺氧誘導因子(HIF)可能通過啟動子區的缺氧反應元件(HRE)促進UGP2基因的轉錄[11]。另外，有研究者發現，在人類造血干細胞中，轉錄激活因子(STAT5)可以直接結合HIF2α啟動子并且誘導UGP2基因表達上調[12]。由此可見，催乳素、HIF、STAT5等可促進UGP2基因的上調，提示其為UGP2基因表達調控的影響因子及信號通路。

2 UGP2基因與消化道腫瘤的關系

UGP2基因在多種消化道腫瘤如肝癌、胰腺癌、膽囊癌、胃癌等中差異表達，并與預后相關。

2.1 UGP2基因與肝癌的關系Hu等[13]研究發現，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)組織UGP2基因的mRNA和蛋白質水平均顯著下調，且是判斷HCC患者總生存期獨立的預后預測因素，因此認為，UGP2基因表達的下調與HCC的進展和不良預后密切相關，并推測UGP2基因可能通過調節脂肪酸代謝在HCC的發生和進展中發揮作用。有研究發現，UGP2基因是HCC的保護基因[14]。類似的研究也發現，UGP2基因在HCC轉移性復發亞組中顯著下調，因此認為UGP2基因的表達下調可作為區分HCC轉移性復發患者和HCC非復發患者的生物學標記之一，具有用于臨床識別易發生HCC轉移性復發的潛力[15]。但也有研究發現，UGP2基因在HCC轉移細胞中上調，可能與UGP2基因通過提高糖原的產生促進HCC細胞遷移和侵襲有關[16]。由此可見，UGP2基因在HCC轉移細胞中表達下調還是上調，仍存在爭議。此外，有研究者發現UGP2基因在HCC中產生不同的轉錄本，其中MSTRG.41690.36轉錄本表達更高患者存活時間長[17]，說明HCC的預后可能與UGP2基因不同轉錄本表達情況相關。

2.2 UGP2基因與胰腺癌的關系有研究發現，UGP2基因在胰腺癌中高表達，并且與預后不良有關。胰腺導管癌(pancreatic ductal carcinoma，PDC)組織和癌旁組織、良性病變及正常組織相比，UGP2基因在PDC中的表達明顯升高[18]。Wolfe等[19]研究發現，UGP2基因的高表達與胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)的不良預后密切相關。YAP基因是一種致癌基因，作為KRAS信號傳導的重要介質參與PDAC進展過程[20]，且發現其可能為PDAC患者預后不良的標志物[21]。研究者將UGP2基因鑒定為YAP靶基因。Yes相關蛋白1-TEA域轉錄因子復合物(YAP-TEAD復合物)與UGP2基因座直接結合使UGP2基因的轉錄受到正調控。由此可見，PDAC中UGP2基因高表達可能受YAP-TEAD復合物的調節。Wolfe等[19]研究還發現，在早期和低級別PDAC中UGP2基因通過調節糖原合成和蛋白質N-糖基化在PDAC細胞的生長和代謝中發揮核心作用。PDAC細胞中的UGP2基因敲低迅速減少跨多個蛋白質的獨特位點群中的N-糖基化修飾，包括表皮生長因子受體(EGFR)N-糖基化靶標缺陷[22]。EGFR是一種膜嵌入的生長因子受體，其激活導致PDAC生長所依賴的RAS-RAF-MEK-ERK生長軸發出信號。由此可見，一方面，UGP2基因調節糖原合成在PDAC的生長和代謝中發揮作用；另一方面，UGP2基因通過調節蛋白質N-糖基化，影響EGFR的激活，調節RAS-RAF-MEK-ERK生長軸，影響PDAC細胞的存活和增殖。

2.3 UGP2基因與其他消化道腫瘤的關系在膽囊癌、胃癌、結直腸癌中也有類似的研究。Wang等[23]通過對136例膽囊癌(Gallbladder cancer，GBC)患者的組織樣本進行免疫組化分析和Western blot檢測15例膽囊腺癌患者的組織樣本及15例慢性膽囊炎患者的組織樣本，發現UGP2基因的過表達與GBC患者的侵襲、轉移和預后不良顯著相關，UGP2基因可能通過調節上皮間質轉化(EMT)過程參與GBC的進展。研究者納入500名來自GSE62254和GSE26942數據集的患者的樣本數據，對這些數據進行單變量和多變量Cox回歸分析以篩選具有預后價值的基因，發現UGP2基因與胃癌患者的預后存在相關性[24]，說明UGP2基因與胃癌預后有關。另外，早前有蛋白質組學研究表明：UGP2基因在大腸腫瘤組織中表達下調，并且這被認為與結直腸癌中代謝途徑的改變有關[25]。

3 UGP2基因與其他腫瘤的關系

除了消化系統腫瘤外，UGP2基因與其他腫瘤中的關系也有少許研究。在血液系統腫瘤中，有研究發現，白血病相關基因MLL1可以調控UGP2基因的表達。MLL1(混合譜系白血病1，也稱為ALL-1或HRX)是哺乳動物中的組蛋白H3K4甲基轉移酶之一，它使H3K4三甲基化以促進基因表達，在白血病發生、轉錄調控、細胞周期和發育中起著重要作用[26]。MLL1可結合UGP2基因的啟動子，催化啟動子上的H3K4三甲基化，并促進UGP2基因的表達[27]。此外，也有研究發現,UGP2基因高轉錄水平與正常核型急性髓系白血病(AML)患者的總體生存率顯著降低有關[28]。

在神經膠質瘤組織中，UGP2基因表達上調。在細胞增殖、遷移和侵襲的生物學過程中，敲除UGP2基因降低U251細胞系在體內和體外的生長、遷移和侵襲。因此認為UGP2基因與神經膠質瘤的發生、發展有關。UGP2基因在人類神經膠質瘤中異常過表達，并且與病理分級呈正相關，可能是神經膠質瘤的預后標志物[29]。

也有研究發現UGP2基因在哺乳動物細胞中與糖蛋白合成、保持正常細胞分化及完整性相關，且UGP2基因表達與甲狀腺乳頭狀癌(PTC)腫瘤大小及臨床分期相關，而與年齡、性別、淋巴結轉移無關[30]。說明UGP2基因也參與PTC的發生、發展過程。

另外，有研究者應用KM Plotter工具篩選乳腺癌轉移的相關基因時發現，UGP2基因和UGDH基因的高表達與預后較差的乳腺癌亞組中患者生存率下降有關，說明UGP2基因與乳腺癌的不良預后相關[31]。類似的研究也發現，敲除UGP2基因后乳腺癌干細胞克隆生長明顯受到抑制，進一步研究發現，UGP2酶所催化生成的產物UDPG激活細胞膜表面的P2Y14受體，活化P2Y14-PKA-ErK信號通路，從而促進乳腺癌干細胞的生長[32]。因此認為，UGP2基因也與乳腺癌有關。

4 UGP2基因與腫瘤的靶向治療

有研究發現，藥物性化學片段GAL-012可抑制UGP2基因表達。Tang等[33]研究發現，磷酸半乳糖尿苷轉移酶(galactose-1 phosphate uridylyltransferase，GALT)基因是HCC的新型治療靶點。通過基于結構的虛擬篩選鑒定可抑制GALT的藥物樣化學片段GAL-012。GAL-012還抑制人類中存在的另外兩種酶，包括UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2(UGP2)和UDP-N-乙酰氨基葡糖焦磷酸化酶(AGX1/UAP1)，此外該研究中體外細胞siRNA敲低實驗也證明UGP2基因敲低，人前列腺癌(PC3)細胞系顯著生長遲緩[34]。由此可見，藥物樣化學片段GAL-012可以用于UGP2基因表達上調的腫瘤的靶向藥物研究。

5 展望

以上諸多UGP2基因與腫瘤關系研究中，似乎與相應正常組織相比僅在HCC中有充分的實驗數據支持UGP2基因表達下調，且與肝癌預后差相關，另外生物信息學分析發現，在胃癌、結直腸癌中，UGP2基因表現為下調，但仍需進一步實驗支持。而在胰腺癌、白血病、甲狀腺乳頭狀癌、膽囊癌等腫瘤組織中，UGP2基因表達上調，且UGP2基因高轉錄水平與預后差相關。基因在不同腫瘤組織中，表達上調或下調不一致，可能受組織特異性和分布性的影響或者是組織代謝差異的結果。腫瘤的代謝重編程是一個復雜的過程，不同的癌組織，主要供能物質存在差異。雖然目前大多數腫瘤代謝的研究都集中在葡萄糖和谷氨酰胺新陳代謝的改變上，但癌細胞利用多種其他營養物質，其中包括含硫磺的氨基酸、甲氨基酸、必需脂肪酸、膽堿、微量金屬和維生素等[35]。UGP2基因與腫瘤的之間的聯系，仍然還有許多問題尚未完全清楚。因此，有必要對其進行更深入的研究，以期為尋找相關腫瘤早期診治或進展評估的生物標志物提供可能的實驗基礎及理論依據。