血清膽紅素和甲狀腺素水平與新生兒聽力損失程度的相關性

楊麗，李坤，楊蓉，羅玲英

寶雞市婦幼保健院新生兒科，陜西 寶雞 721000

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病，主要表現為皮膚與鞏膜黃染等，由膽紅素產生增加(如過量輸血使血紅蛋白增高，溶血病，血腫)、膽紅素排泄減少(如早產兒葡萄糖醛酸轉移酶活性低，肝炎，膽道閉鎖)所導致[1]。該病會造成新生兒聽力損害。聽覺神經系統是受膽紅素神經毒性作用的高敏感部位，血液中未結合的膽紅素可在內耳細胞耳蝸核沉積，其神經毒性可損害整個腦干組織，影響聽神經和中樞神經系統，造成聽覺傳導通路的異常[2-3]。國外有報道高膽紅素血癥患兒聽力損失的發生率約為18%[4]。國內有報道當膽紅素濃度＜340μmol/L時聽力損失的發生率為8.2%，膽紅素濃度≥340μmol/L時聽力損失的發生率為43.5%[5]。高膽紅素血癥致聽力損傷隨病情繼續發展，很可能發展為永久性神經毒性，導致聽力不可逆損傷。因此，了解血清總膽紅素(TSB)、甲狀腺素(T4)等新生兒機體特異性激素水平與聽力損傷之間相關性，對高膽紅素血癥患兒治療方案確定及有效預防聽力損傷具有重要意義。已有研究證實，TSB水平越高，高膽紅素血癥患兒聽力損傷風險就會越高[6]。T4缺乏則可導致胎兒神經系統發育障礙，尤其在妊娠早期時母體甲狀腺激素供應不足，可致胎兒神經系統不可逆性損傷[7]。但目前國內關于T4水平對高膽紅素血癥患兒聽力影響的報道較少，本研究主要分析TSB和T4水平與新生兒聽力損失程度的相關性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年9月在寶雞市婦幼保健院新生兒科診斷為高膽紅素血癥的1 000例足月新生兒納入研究。納入標準：(1)新生兒均滿足《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[8]中高膽紅素血癥診斷標準；(2)受試者監護人簽署知情同意書，愿意配合本研究。排除標準：(1)聲導抗測試不合格；(2)存在膽紅素腦病癥狀；(3)先天性甲狀腺發育不全等器質性甲狀腺疾病；(4)孕母妊娠期患有肝、腎疾患；(5)孕母妊娠期服用過耳毒性藥物或抗甲狀腺藥物；(6)新生兒用過影響其行為或可與TSB結合的藥物；(7)存在顱內出血、先天畸形或其他感染。1 000例新生兒中男性585例，女性415例；日齡1~30 d，平均(12.64±8.13)d；出生體質量2.6~3.2 kg，平均(2.79±0.93)kg；病程1~28 d，平均(12.13±7.46)d；阿氏評分(Apgar)為(7.28±2.35)分。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 聽性腦干反應(ABR)檢測給予新生兒水合氯醛(濃度為10%)行催眠，之后于電屏蔽隔聲室應用爾聽美耳酷靈ABR聽力篩查儀(丹麥)檢查患兒聽力，所有操作均按照儀器說明書嚴格進行。電極位置：作用電極放置在顱頂，參考電極放置在同側耳垂內側，額部接地，一般用銀盤電極加導電膏，其目的是為了使極間電阻≤5Ω，記錄反應電信號；放大器將記錄到的電信號放大到106倍，濾波器濾除無關信號，設置帶通為100~3 000 Hz，ER3A插入式耳機刺激信號極性為交替波刺激，掃描時間與速率分別為10 ms、21.1次/s；行多次電信號平均疊加，疊加次數和每耳重復掃描次數分別為1 024~2 048次、2~4次；刺激聲：采用非濾波廣譜短聲，頻譜為0.5 KHz~10 KHz，刺激間隔時間為75 ms，耳機給聲，以70 dB nHL為初始刺激強度，并以10 dB nHL為遞減或遞加值，以期記錄出重復性最好的波形，隨即降低強度，直到波Ⅴ消失。在波Ⅴ剛消失時的刺激強度上加5~10 dB，重復一次測試并觀察波Ⅴ，如有重復性即此強度可確定為ABR的反應閾。

1.3 TSB和T4檢測(1)TSB檢測：新生兒采集空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心45 min，分離出血清置于試管，并在2 h之內完成檢測。應用迪瑞CS-600B自動生化分析儀與釩酸氧化法測定標本TSB水平，所有操作均嚴格按照試劑盒(廣州科方生物技術股份有限公司)說明書進行。(2)T4檢測：新生兒采集空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心45 min，分離出血清置于試管，并于-20℃冰箱保存待測。應用時間化學發光免疫分析法測定患兒T4水平，所有操作均嚴格按照試劑盒(武漢明德生物科技股份有限公司)說明書進行。

1.4 觀察指標(1)ABR檢測結果評估[9]：腦干聽覺誘發電位(BAEP)輕度損傷，各波峰間期(IPL)延長與部分波潛伏期(PL)＞正常患兒均數±3個標準差，且顯示Ⅰ~Ⅴ波；BAEP中度損傷，Ⅰ、Ⅴ波存在但形狀不整齊，同側Ⅴ波幅/Ⅰ波幅在0.5以下；BAEP重度損傷，Ⅰ~Ⅴ波或波形分化不清。(2)TSB檢測結果評估[8]：重度高膽紅素血癥TSB峰值＞342μmol/L(20 mg/dL)；極重度高膽紅素血癥TSB峰值＞427μmol/L(25 mg/dL)；危險性高膽紅素血癥TSB峰值＞510μmol/L(30 mg/dL)。其余為普通高膽紅素血癥。記錄不同TSB水平患兒T4水平。(3)分析聽力損失情況與TSB(＜342μmol/L，≥342μmol/L)、黃疸出現時間(≤48 h，＞48 h)、T4的關系。

1.5 統計學方法應用SPSS25.0統計軟件分析數據。計量資料呈正態分布，以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，三組及以上組間比較采用單因素方差分析，多組內兩兩組間比較采用Bonferroni法校正；計數資料比較用χ2檢驗，理論頻數＜5，采用fisher精確概率法分析；采用Pearson相關性分析TSB、T4、黃疸出現時間與ABR反應閾值之間關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高膽紅素血癥新生兒ABR檢測結果1 000例高膽紅素血癥新生兒中發生BAEP輕度損傷75例(7.50%)，平均ABR反應閾值為(35.27±4.15)dB nHL；發生BAEP中度損傷2例(0.20%)，平均ABR反應閾值為(47.36±5.48)dB nHL；發生BAEP重度損傷5例(0.50%)，平均ABR反應閾值為(73.28±5.73)dB nHL。BAEP輕、中、重度損傷患兒ABR反應閾值比較差異有統計學意義(F=191.347，P＜0.05)，且BAEP重度損傷患兒ABR反應閾值高于中度損傷患兒，BAEP中度損傷患兒ABR反應閾值高于輕度損傷患兒，差異均有統計學意義(t=5.453、4.046，P＜0.05)。

2.2 高膽紅素血癥新生兒TSB檢測結果1 000例高膽紅素血癥新生兒中普通型高膽紅素血癥970例(97.00%)，其中72例(7.42%)發生BAEP輕度損傷；重度型高膽紅素血癥20例(2.00%)，其中2例(10.00%)發生BAEP輕度損傷；極重度高膽紅素血癥5例(0.50%)，其中1例(20.00%)BAEP輕度損傷，1例(20.00%)BAEP中度損傷，2例(40.00%)BAEP重度損傷；危險性高膽紅素血癥患兒5例，其中1例(20.00%)BAEP中度損傷，3例(60.00%)BAEP重度損傷。

2.3 不同疾病嚴重程度高膽紅素血癥患兒TSB、T4水平及黃疸出現時間比較TSB水平隨著高膽紅素血癥患兒嚴重程度的增加而升高，T4水平隨著高膽紅素血癥患兒嚴重程度的增加而降低，而黃疸出現時間則隨著高膽紅素血癥患兒嚴重程度的增加縮短，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 不同疾病嚴重程度高膽紅素血癥患兒TSB、T4水平及黃疸出現時間比較(±s)Table1 Comparison of TSB,T4 levelsand appearancetimeof jaundicein children with hyperbilirubinemia of different disease severity(±s)

表1 不同疾病嚴重程度高膽紅素血癥患兒TSB、T4水平及黃疸出現時間比較(±s)Table1 Comparison of TSB,T4 levelsand appearancetimeof jaundicein children with hyperbilirubinemia of different disease severity(±s)

注：與普通型比較，a P＜0.05。Note:Compared with common hyperbilirubinemia,a P＜0.05.

疾病嚴重程度分型普通型重度型極重度型危險型F值P值例數970 20 55 TSB(μmol/L)268.33±78.56 317.86±72.83a 356.56±85.24a 394.42±120.74a 8.785 0.001黃疸出現時間(h)52.13±14.79 41.96±12.14a 37.27±10.25a 36.29±10.37a 6.621 0.001 T4(nmol/L)117.32±18.24 106.36±15.14a 80.56±8.24a 79.42±8.37a 16.220 0.001

2.4 不同聽力損傷程度患兒的TSB和黃疸出現時間比較聽力重度損傷患兒TSB≥342μmol/L占比多于聽力輕度損傷患兒，差異有統計學意義(χ2=9.905，P＜0.05)，聽力重度損傷患兒黃疸出現時間≤48 h占比多于聽力輕度損傷患兒，差異有統計學意義(χ2=6.857，P＜0.05)，聽力中度損傷TSB≥342μmol/L、黃疸出現時間≤48 h占比與輕度損傷患兒比較差異無統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同聽力損傷程度患兒的TSB、黃疸出現時間比較[例(%)]Table 2 Comparison of TSB and appearance time of jaundice in neonates with different levelsof hearing loss[n(%)]

2.5 TSB、T4、黃疸出現時間與ABR反應閾值的關系經Pearson相關性分析結果顯示，高膽紅素血癥新生兒TSB水平與T4、黃疸出現時間呈負相關性(r=-0.347、-0.304，P＜0.05)，高膽紅素血癥新生兒ABR反應閾值與TSB水平呈正相關性(r=0.384，P＜0.05)，與T4、黃疸出現時間呈負相關性(r=-0.354、-0.367，P＜0.05)，見表3。

表3 TSB、T4、黃疸出現時間與ABR反應閾值的關系Table3 The relationship between TSB,T4,appearance time of jaundice and the threshold of ABR reaction

3 討論

有關研究顯示，高膽紅素血癥新生兒一般高危因素包括窒息、缺氧、感染、溶血、低體質量兒等，其足月兒高膽紅素血癥發病率為10.5%，早產兒為25.3%[10]。部分患兒通常會發生聽力障礙、智能發育遲緩等并發癥，這是由于血清中游離膽紅素具有神經毒性，當達到一定濃度時，能自由通過新生兒薄弱的血腦屏障，在內耳細胞耳蝸核沉積，危害患兒的神經系統，從而造成患兒聽力損傷。其次，嬰兒甲狀腺素缺乏不利于神經系統發育，也可能引發新生兒聽力障礙[11-12]。因此，了解高膽紅素血癥新生兒機體TSB、T4水平與其聽力損失的關系對疾病診斷、治療及預后具重要意義。

本研究ABR、檢測TSB檢測結果顯示，1 000例高膽紅素血癥新生兒中普通型高膽紅素血癥患兒970例，其中72例患兒發生BAEP輕度損傷；重度型高膽紅素血癥患兒20例，其中2例患兒發生BAEP輕度損傷；極重度高膽紅素血癥患兒5例，其中1例BAEP輕度損傷，1例BAEP中度損傷，2例BAEP重度損傷；危險性高膽紅素血癥患兒5例，1例BAEP中度損傷，3例BAEP重度損傷。這與王軍梅等[13]研究結果相似。

既往研究顯示，耳蝸核神經元和下丘腦對膽紅素十分敏感，當發生高膽紅素血癥時，膽紅素沉積于神經元，聽覺通路最先出現ABR的異常，表現出ABR反應閾升高和/或各波潛伏期和波間期的延長[14-15]。本研究結果顯示，TSB水平變化與患兒疾病嚴重程度呈正相關，T4水平變化則與患兒疾病嚴重程度加重趨勢相反，而黃疸出現時間則隨著高膽紅素血癥患兒嚴重程度的增加縮短；聽力重度損傷患兒TSB≥342μmol/L、黃疸出現時間≤48 h占比均多于聽力輕度損傷患兒。表明不同病情嚴重程度與不同聽力損失程度高膽紅素血癥患兒TSB水平、黃疸出現時間、T4水平存在一定差異，可根據TSB水平、黃疸出現時間來評估新生兒高膽紅素血癥嚴重程度，ABR反應閾值變化與TSB水平、黃疸出現時間、T4水平之間存在相關性。這與張新鋼等[16]研究結果相仿。國內有對不同程度高膽紅素血癥患兒腦干聽覺誘發電位的研究顯示，膽紅素濃度越高ABR異常率越高，當新生兒機體TSB濃度在221~427.5μmol/L，多為中度ABR異常，當新生兒機體TSB濃度＞427.5μmol/L，表現為ABR重度異常比例升高[17-18]。而本研究結果顯示，高膽紅素血癥新生兒ABR反應閾值與TSB水平呈正相關性，與黃疸出現時間呈負相關性，同上述研究一致。一些關于新生兒高膽紅素血癥對甲狀腺功能影響的研究顯示，重度高膽紅素血癥患兒T4水平明顯低于普通型高膽紅素血癥患兒，且TSB水平與T4水平呈負相關性，說明高TSB水平影響新生兒機體T4水平，T4水平可間接反映新生兒病情進而影響其聽力[19-20]。本研究結果顯示，高膽紅素血癥新生兒TSB水平、ABR反應閾值均與T4呈負相關性，同上述研究具一致性。

綜上所述，高膽紅素血癥患兒聽力損傷情況與其機體TSB、T4水平具相關性。TSB水平越高，T4水平越低，高膽紅素血癥新生兒并發聽力損傷風險就越高。