Ⅱ期結直腸癌手術患者脈管癌栓陽性與臨床病理特征及預后的相關性

金華，胡婕，朱振亞

1.上海市浦東新區人民醫院普外科，上海 201299；

2.上海市中醫藥大學附屬市中醫醫院肛腸科，上海 200071

腫瘤細胞或其與白細胞、血小板共同聚集于黏膜下層的小血管與小淋巴管，稱為脈管癌栓。近年隨著癌癥早期診斷與治療技術的發展，結直腸癌(colorectal cancer，CRC)患者生存期顯著延長，但仍有超過30%以上患者術后短期復發并死亡[1]。腫瘤浸潤層次、淋巴結轉移與遠處轉移是決定CRC患者預后的重要因素[2]，但在臨床實踐中發現，相同臨床分期的CRC腫瘤患者預后并不完全相同，表明可能存在分期指標之外的其他復發轉移高危因素[3]。已有多項研究表明，脈管癌栓是惡性腫瘤復發轉移的高危因素[4-5]，但專門探討Ⅱ期CRC患者脈管癌栓的研究還較少見。而目前對于Ⅱ期CRC患者能否從術后放化療中獲益，尚無統一共識。基于此，本研究探討Ⅱ期CRC患者脈管癌栓陽性與臨床特征及預后的關系，以期為Ⅱ期CRC術后輔助治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月至2016年12月上海市浦東新區人民醫院普外科收治的257例CRC癌患者的臨床資料。納入標準：(1)病理檢查確診原發性CRC；(2)按美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版[6]分期標準為Ⅱ期；(3)擇期行CRC根治術。排除標準：(1)雙原發或多原發癌；(2)非根治性切除，如切緣陽性等；(3)合并急慢性感染者；(4)合并免疫、血液系統疾病者；(5)合并嚴重器官功能障礙者；(6)有結直腸部位手術史者；(7)臨床資料不完整或無法定期接受隨訪者；(8)因非CRC及其并發癥造成死亡者。257例Ⅱ期CRC患者中男性135例，女性122例；年齡42~74歲，平均(58.83±11.72)歲；脈管癌栓陽性64例(陽性組)，陰性193例(陰性組)。本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集記錄患者性別、年齡、BMI等基本資料；記錄病理結果，包括浸潤深度、瘤體大小、分化程度、組織類型、淋巴轉移等術前空腹血常規結果，獲得中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞計數，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte rate，NLR)以及淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte monocyte rate，LMR)；癌胚抗原(carcino—embryonic antigen，CEA)水平；糖類抗原199(carbohydrate Atigen 199，CA199)。

1.2.2 隨訪術后2年內每1個月通過門診、電話等方式隨訪1次，2~5年每2個月隨訪1次。隨訪截止時間為2021年12月。無進展生存期(PFS)指手術日至隨訪發現疾病進展或未進展死亡的時間；無進展生存率指中位隨訪時間點無進展生存患者例數/總例數；總生存期(OS)指手術日至死亡或隨訪結束時間；總生存率指中位隨訪時間點生存患者例數/總例數。失訪者作為刪失數據處理。

1.3 統計學方法應用SPSS19.0軟件進行數據統計分析。采用K-S檢驗判斷計量資料的分布形態，符合正態分布采用均數±標準差(±s)進行描述，組間比較采用t檢驗；非正態分布采用中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Cox比例風險回歸模型分析生存期影響因素。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床病理特征比較陽性組中年齡≥60歲、低分化、pT4期、發生神經侵犯、CEA≥5 ng/mL、CA199≥40 IU/L、NLR≥3.01、LMR≥2.96患者的比例明顯高于陰性組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較[例(%)]Table 1 Comparison of clinicopathological features between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者的腫瘤標志物和炎癥細胞水平比較陽性組患者的CEA、CA199、NLR水平明顯高于陰性組，LMR水平明顯低于陰性組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的腫瘤標志物和炎癥細胞水平比較[M(P25，P75)]Table 2 Comparison of tumor markers and inflammatory cells levelsbetween the two groups[M(P25,P75)]

2.3 兩組患者的預后比較陽性組患者的中位隨訪時間為61個月，失訪2例；陰性組中位隨訪時間為63個月，失訪6例。使用Kaplan—Meier法進行生存分析，結果顯示脈管癌栓陽性、陰性患者5年無進展生存率分別為78.13%、89.12%%，5年總生存率分別為84.38%，95.85%，兩組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見圖1、圖2。

圖1 兩組患者的無進展生存時間分析Figure1 Analysisof progression-freesurvival between thetwo groups

圖2 兩組患者的總生存時間分析Figure2 Overall survival analysisof the two groups

2.4 影響Ⅱ期CRC患者預后的因素采用Cox單因素分析模型分析顯示，腫瘤大小、分化程度、CA199、LMR、神經侵犯、脈管癌栓是影響Ⅱ期CRC患者PFS的因素(P＜0.05)，分化程度、神經侵犯、脈管癌栓是影響患者OS的因素(P＜0.05)；經Cox多因素分析結果顯示，神經侵犯、脈管癌栓是Ⅱ期CRC患者PFS、OS的獨立影響因素(P＜0.05)，見表3、表4。

表3 結腸癌患者中位PFS的影響因素Table3 Influencing factors of median PFSin colon cancer patients

表4 結腸癌患者中位OS的影響因素Table 4 Influencing factors of median OSin colon cancer patients

3 討論

目前，CRC是世界上死亡率最高惡性腫瘤之一。TNM分期是預測CRC患者預后的最重要因素之一。但由于腫瘤異質性以及諸多臨床病理學因素難以充分納入評價系統中，按照TNM分期選擇治療方案及預測預后仍存在較大局限性。隨著對腫瘤預后因素研究的深入以及微轉移概念的提出，關于脈管癌栓對惡性腫瘤預后影響的研究引起廣泛重視[4-5]。

本研究結果顯示，陽性組年齡≥60歲、低分化、pT4期、發生神經侵犯、腫瘤標志物及炎癥指標升高比例高于陰性組。已有研究報道，脈管癌栓陽性與腸梗阻密切相關，主要是由于腸腔內高壓可造成瘤體內高壓、加上糞便通過腸梗阻部位時摩擦、擠壓腫瘤而引起腫瘤細胞脫落[7]。因此推測老年患者自身腸道功能的退化可能增加誘發脈管癌栓的風險，具體原因還需進一步深入研究。Blakely等[8]研究報道，脈管癌栓與腫瘤浸潤深度、分化程度及淋巴結轉移顯著相關，隨著浸潤深度的增加，分化程度的降低及淋巴結轉移的增加，脈管癌栓陽性率增高。腫瘤分化程度差，則腫瘤更易發侵襲、深處浸潤、周圍浸潤及遠處轉移[9]。Kim等[10]研究也報道，脈管癌栓陽性患者有較高的T分期及較低的分化程度。脈管癌栓與神經侵犯有關，推測可能是因為腸壁交感神經與腸道小脈管都進入腸壁內，分布于血管壁平滑肌和腸壁腺體部位，這種解剖結構導致兩者存在明顯相關性[11]。陽性組術前CEA、CA199、NLR高于陰性組，LMR指標低于陰性組。已有研究發現，CRC患者術前CEA異常增高是預后不佳的預測因素[12]。Furuke等[13]研究表明，術前CEA、CA199異常增高的CRC患者術后容易復發轉移。脈管癌栓陽性的CRC患者CEA、CA199明顯升高，表明其較易出現轉移[14]。炎癥指標與腫瘤間相互作用對腫瘤防治具有重大意義。以往研究已證明炎癥反應與癌細胞的產生、增殖及促進轉移有關[15]。腫瘤微環境還可誘導浸潤的T淋巴細胞上的程序性死亡蛋白-1(PD-1)分子表達增多，與之對應，腫瘤細胞上的PD-1配體表達也增多，使PD-1通路處于持續激活狀態，對T淋巴細胞功能產生抑制作用[16]。術前NLR升高以及LMR降低均提示腫瘤體積大、浸潤深、轉移風險較高[17]。

本研究結果顯示，陽性組患者5年無進展生存率及總生存率均低于陰性患者，這與韋之見等[18]關于胃癌脈管癌栓的影響的報道一致。AJCC指南指出Ⅱ期CRC術后5年生存率為82.5%，而Ⅲ期患者僅為59.5%，兩者差異是由淋巴結轉移引起。淋巴結轉移可反映腫瘤的生物學行為，代表腫瘤的惡性程度[19]。有研究認為，脈管癌栓是發生淋巴結轉移的獨立危險因素[5-6]。腸黏膜下存在較多小血管及淋巴管，隨著腫瘤細胞不斷浸潤，可侵犯腸壁內或腸壁外的血管及淋巴管，進而導致淋巴結轉移或遠處轉移。因此可將脈管癌栓視為檢查手段難以判斷的亞臨床淋巴結微轉移與血行微轉移[20]。本研究多因素分析顯示，脈管癌栓是Ⅱ期CRC預后的獨立危險因素，與GRABOWSKI等[21]研究結論一致。由于目前手術方式及治療技術還無法用與清掃淋巴結相同的手段完整清掃脈管癌栓。RYU等[22]研究指出，新輔助治療雖然不能使脈管癌栓減少，但對于脈管癌栓的侵襲與轉移有一定的抑制作用，可使脈管癌栓陽性患者獲益。基于此，建議將脈管癌栓看作淋巴結轉移前期，對于Ⅱ期CRC患者，一旦發現脈管癌栓陽性，則手術治療后應行輔助治療，以防止復發轉移，延長生存時間。

綜上，脈管癌栓陽性與Ⅱ期CRC手術患者神經侵犯等病理特征密切相關，是患者預后不佳的危險因素。由于本研究為回顧性研究，臨床中脈管癌栓陽性患者較少，可能存在一定選擇偏倚，希望以后有更大樣本的隨機對照研究進一步驗證此結果。