一種鄰三氟甲基苯甲酰胺的合成方法

卜健鴻，李俊奇，應(yīng)煒煒，方 超，呂超先

(1.浙江巍華新材料股份有限公司，浙江 紹興 312300；2.浙江巍華巨久科技有限公司，浙江 東陽322109)

鄰三氟甲基苯甲酰胺為白色固體，熔點(diǎn)160~164℃，是氟吡菌酰胺(fluopyram，圖1)和丁氟螨酯(cyflumetofen，圖2)等農(nóng)藥的重要中間體。氟吡菌酰胺是拜耳公司開發(fā)的新型琥珀酸脫氫酶抑制劑類廣譜、內(nèi)吸性殺菌劑，具有保護(hù)和治療作用，可用于防治葡萄、梨、核果和蔬菜等70多種作物上的灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病等，也可以防治香蕉葉斑病，同時還是新一代優(yōu)秀殺線蟲劑，拜耳公司擁有的氟吡菌酰胺核心化合物專利將于2023年8月8日到期。丁氟螨酯是由日本大冢化學(xué)公司開發(fā)的新型酰基乙腈類殺螨劑，對葉螨的卵和成螨均有效，對若螨活性更高，主要用于防治果樹、棉花、蔬菜和茶等作物上的有害螨類。

圖1 氟吡菌酰胺

圖2 丁氟螨酯

文獻(xiàn)報道的鄰三氟甲基苯甲酰胺的合成方法：

⑴以鄰碘苯甲酰胺為原料，與三氟甲基化試劑三氟甲基亞銅反應(yīng)來制備[1-2]。

⑵以鄰碘三氟甲苯為原料，在膦配體鈀催化下與一氧化碳和碳酸氫銨反應(yīng)來制備[3]。

⑶以鄰甲基苯腈為原料，先與氯氣高溫下進(jìn)行甲基側(cè)鏈氯化，再和SbF3進(jìn)行氟化反應(yīng)生成鄰三氟甲基苯腈，最后水解生成鄰三氟甲基苯甲酰胺[4]。

⑷以鄰三氟甲基苯甲酸為原料，與氯化亞砜反應(yīng)得到鄰三氟甲基苯甲酰氯，再與氨反應(yīng)得到鄰三氟甲基苯甲酰胺[5]。

合成方法⑴、⑵和⑶需使用昂貴的試劑或催化劑，成本較高；合成方法⑷中的起始原料鄰三氟甲基苯甲酸價格高且不易得。

鄰三氟甲基苯胺為生產(chǎn)間三氟甲基苯胺產(chǎn)品時產(chǎn)生的副產(chǎn)物，因其用途有限，市場需求規(guī)模小，一直制約著生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大和提升。尋找和開發(fā)鄰三氟甲基苯胺新用途，將其轉(zhuǎn)化成市場需求較大的精細(xì)化工中間體，不僅可解決其對生產(chǎn)擴(kuò)大化的制約，又可滿足市場，增加企業(yè)經(jīng)濟(jì)和社會效益。以副產(chǎn)物鄰三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)桑德邁爾溴代、氰基取代、水解共3步反應(yīng)合成了鄰三氟甲基苯甲酰胺(圖3)，純度99.6%以上，總收率84%。

圖3 鄰三氟甲基苯甲酰胺合成路線

1 材料與方法

1.1 原料與儀器

原料：鄰三氟甲基苯胺(本公司產(chǎn)品，純度99.5%)；亞硝酸鈉(湖北華強(qiáng)化工集團(tuán)股份有限公司)；氫溴酸(48%，山東耀佳化工有限公司)；溴化亞銅(吳江市潤泰精細(xì)化工有限公司)；氰化亞銅(濟(jì)南鑫順化工有限公司)；N,N-二甲基甲酰胺(濟(jì)南世紀(jì)通達(dá)化工有限公司)；液堿(32%，浙江閏土新材料有限公司)均為工業(yè)級，四丁基氯化銨和15-冠醚-5為試劑級(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。

儀器：島津GC-14C高效氣相色譜(日本島津公司)；Agilent 1260 Infinity II高效液相色譜(美國安捷倫公司)；Bruker AVANCE DMX III 400M全數(shù)字化傅里葉超導(dǎo)核磁共振譜儀(瑞士布魯克公司)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 鄰溴三氟甲苯的合成(桑德邁爾溴代反應(yīng))

于0~5℃、攪拌條件下，向40%氫溴酸(500 mL)中緩慢加入鄰三氟甲基苯胺(154.0 g，0.96 mol)，再于1.5 h內(nèi)緩慢滴加30%亞硝酸鈉溶液(231.0 g，1.00 mol)。滴加完畢后繼續(xù)保溫攪拌20 min，保溫待用。

向1 L四口瓶中加入40%氫溴酸(50 mL)和溴化亞銅(13.7 g，0.1 eq)，攪拌溶解，將上述重氮液加入四口反應(yīng)瓶中，并使反應(yīng)溫度不超過50℃，反應(yīng)有大量氣體產(chǎn)生。重氮液加完后繼續(xù)攪拌20 min，分液，下層橙色有機(jī)相用1%液堿(150 mL)洗滌后常壓簡單蒸餾，收集169℃餾分得淡黃色油狀液體鄰溴三氟甲苯195.0 g，GC含量99.2%，收率90%，1H NMR(CDCl3),δ:7.11-7.18(m,2H),7.36(d,J=7.5 Hz,1H),7.48(d,J=7.5 Hz,1H)。

1.2.2 鄰三氟甲基苯腈的合成(氰基取代反應(yīng))

將上步制備的鄰溴三氟甲苯(90.0 g，0.40 mol)溶于100 mL DMF中，加入氰化亞銅(39.5 g，1.1 eq)，攪拌加熱回流下反應(yīng)，GC跟蹤檢測反應(yīng)，鄰溴三氟甲苯剩余＜0.5%時停反應(yīng)，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用3×50 mL DMF洗滌，合并濾液，濾液經(jīng)減壓蒸餾得無色液體，再經(jīng)精餾脫除溶劑DMF后得淡黃色油狀液體鄰三氟甲基苯腈65.0 g，GC含量99.7%，收率95%，1H NMR(CDCl3),δ:7.11-7.17(m,2H),7.36-7.49(m,2H)。

1.2.3 鄰三氟甲基苯甲酰胺的合成(水解反應(yīng))

將上步制備的鄰三氟甲基苯腈(85.5 g，0.50 mol)和20%液堿(100.0 g)加入四口燒瓶內(nèi)，加熱升溫至80~90℃下反應(yīng)，反應(yīng)有大量白色針狀晶體生成，LC跟蹤監(jiān)測反應(yīng)，鄰三氟甲基苯腈剩余＜0.5%時停反應(yīng)。抽濾，濾餅用3×100 mL水洗滌后真空干燥箱內(nèi)干燥得白色針狀晶體鄰三氟甲基苯甲酰胺92.6 g，含量99.6%，收率98%，1H NMR(CDCl3),δ:7.52-7.64(m,3H),7.68-7.77(m,2H),7.93(s,1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴化亞銅用量對桑德邁爾溴代反應(yīng)的影響

《基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)》中強(qiáng)調(diào)桑德邁爾溴代反應(yīng)中催化劑鹵化亞銅用量必須是等摩爾當(dāng)量[6]，本研究結(jié)果表明桑德邁爾溴代反應(yīng)中溴化亞銅催化量即可達(dá)到理想反應(yīng)結(jié)果，不同摩爾當(dāng)量溴化亞銅對反應(yīng)收率影響結(jié)果見表1。

表1 溴化亞銅用量對反應(yīng)影響

由表1可以看出，溴化亞銅用量＜0.08摩爾當(dāng)量，溴代反應(yīng)所需時間較長，反應(yīng)體系緩慢不斷有氣體產(chǎn)生并溢出，反應(yīng)時間≤40 min，反應(yīng)收率＜80%；而當(dāng)溴化亞銅用量≥0.08摩爾當(dāng)量，反應(yīng)速率較快，重氮鹽加完后基本已反應(yīng)結(jié)束，且0.08摩爾當(dāng)量(催化當(dāng)量)與1.0摩爾當(dāng)量時反應(yīng)收率相同，所以芳香胺桑德邁爾鹵代反應(yīng)中催化劑亞銅鹽的用量值得討論。

2.2 水解反應(yīng)

本合成路線第3步為化合物在堿性條件下水解制備苯甲酰胺。一般腈堿性水解生成酰胺后會繼續(xù)水解成羧酸鹽，很難停留在酰胺階段。本試驗(yàn)條件下，鄰三氟甲基苯腈堿性條件下水解制備鄰三氟甲基苯甲酰胺，未檢測到鄰三氟甲基苯甲酸副產(chǎn)物，而本實(shí)驗(yàn)條件下，鄰甲基苯腈堿性條件下水解制備鄰甲基苯甲酰胺時，鄰甲基苯腈全部轉(zhuǎn)化為鄰甲基苯甲酸鈉，推測是鄰三氟甲基苯甲酰胺分子內(nèi)存在著的F-H氫鍵(圖4)，該構(gòu)型下，因位阻原因，OH-很難進(jìn)攻羰基碳而繼續(xù)反應(yīng)生成羧酸；鄰甲基苯甲酰胺分子內(nèi)無氫鍵，酰胺基團(tuán)可形成位阻最小構(gòu)型(圖5)，利于OH-進(jìn)攻羰基碳繼續(xù)反應(yīng)水解成羧酸。

圖4 鄰三氟甲基苯甲酰胺分子構(gòu)型

圖5 鄰甲基苯甲酰胺分子構(gòu)型

本水解反應(yīng)為液液兩相反應(yīng)，反應(yīng)速率受傳質(zhì)影響顯著。考察了相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)四丁基氯化銨和15-冠醚-5對反應(yīng)速率的影響，結(jié)果見表2。

表2 PTC對反應(yīng)速率影響

由表2可以看出，水解反應(yīng)不加PTC時反應(yīng)時間較長，需要5.5 h；2種PTC都可顯著提高水解反應(yīng)速率，說明該反應(yīng)速率受限因素是傳質(zhì)速率；2種PTC相比，15-冠醚-5效果較好，其加入0.2摩爾當(dāng)量后30 min內(nèi)可反應(yīng)完全，反應(yīng)時間縮短90%以上。

3 結(jié) 論

以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)桑德邁爾溴代、氰基取代、水解共3步反應(yīng)合成了鄰三氟甲基苯甲酰胺，純度99.6%以上，總收率84%。桑德邁爾溴代反應(yīng)中溴化亞銅催化量用量即可以達(dá)到較好反應(yīng)結(jié)果；因鄰三氟甲基苯腈分子特殊構(gòu)型，用大宗化工產(chǎn)品液堿來對其進(jìn)行水解，成本低且工藝安全，后處理也簡單易行，15-冠醚-5可顯著提高水解反應(yīng)速率。本合成路線涉及的工藝均為較成熟的化工工藝，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。