帶狀皰疹相關性三叉神經痛鎮痛方法的研究進展

劉永清，林相宏，林慧丹，陳曉薇，黃長順

帶狀皰疹相關性神經痛（ZAP）分為持續30 d內的急性帶狀皰疹相關性神經痛（AHN）、持續30～90d的亞急性帶狀皰疹相關性神經痛（SHN）和持續＞90d的帶狀皰疹后神經痛（PHN）[1]。帶狀皰疹（HZ）累及顱神經時，以三叉神經的受累最為常見[2]，三叉神經支受累是PHN的獨立危險因素[3]。為便于描述，本文將累及三叉神經的帶狀皰疹相關性神經痛稱為帶狀皰疹相關性三叉神經痛（TZAP），擬對其機制和治療方案的研究進展進行綜述。

1 TZAP發病機制

研究發現，相比胸腰段的PHN，發生于三叉神經區域的PHN有更明顯的針刺痛和/或麻木感，燒灼感以及異位痛較少[4]，這種現象可能與A、A及C神經纖維的異常有關[5]。通過對眼帶狀皰疹（HZO）患者健側和患側的皮膚取樣，Truini等[6]發現患側表皮和真皮層中確實有神經纖維數量減少，且受損的主要是無髓鞘神經纖維，目前尚無胸腰段PHN和TZAP的活檢對比研究。

受到動物實驗造模困難的限制，PHN疼痛機制的研究十分受限，且研究局限于對背根神經節（DRGs），并未涉及三叉神經。盡管目前可以通過給大鼠注射樹脂毒素來建立PHN的疼痛模型，但其只能對疼痛進行模擬，因此大多用于評價治療效果而非機制研究[7]。雖然通過將人類細胞如淋巴細胞等移植于嚴重免疫缺陷（SCID）小鼠體內的方法，可以研究HZ相關的機制研究[8]，然而此類模型受限于需要移植特定的人類細胞，無法完全模擬感染水痘-皰疹病毒（VZV）人體的過程，且無法建立PHN的疼痛模型，因此該模型大多難以進行多個系統的研究。此外，1型單純皰疹病毒（HSV-1）與VZV具有相似的經逆行軸突轉運后侵入DRGs的特性，因此研究者也經常使用HSV-1感染小鼠后進行皰疹相關性神經痛病理機制的研究[9]。

2 TZAP的鎮痛治療

2.1 藥物治療 目前尚無治療TZAP的特效藥，治療ZAP的鎮痛藥包括一線的加巴噴丁類藥物、5%利多卡因貼劑和三環類抗抑郁藥（TCAs），二線或三線的推薦藥物有阿片類藥物、曲馬多以及8%辣椒素貼劑等[10]。

2.1.1 一線治療藥物 加巴噴丁類代表藥物有加巴噴丁和普瑞巴林，兩者在治療TZAP中，相比治療原發性三叉神經痛的卡馬西平有更好的療效和安全性[11]。此外新研發的苯磺酸米羅加巴林目前已有在臨床應用的報道[12]，但尚缺乏更加長期的藥物研究。5%利多卡因貼劑治療TZAP和胸腰部PHN的療效相近，但其應用于三叉神經支配區域時會發生更多的不良事件[13]。雖然不良事件大多為輕度皮膚不適，但在TZAP的患者中需謹慎使用，可作為其他方案無效或患者無法耐受其他治療方案時的選擇。有報道稱頭面部PHN患者相比胸腰部PHN患者更容易發生嚴重抑郁[4]，但目前并沒有TCAs應用于TZAP方面的研究報道。在治療PHN患者時，單獨使用TCAs通常會由于其不良反應而影響用藥量，進而影響鎮痛效果，因此會與阿片類、加巴噴丁類等藥物聯合使用，通過不同的鎮痛機制實現減少用藥量的同時加強鎮痛效果[14]。

2.1.2 二、三線治療藥物 目前阿片類藥物用于TZAP的治療報道較少，此類藥物或許可通過局部神經節注射的方式緩解疼痛，但需要更多的研究支持此結論。目前并未發現曲馬多在治療不同區域的TZAP的效應有差異，通常在臨床用作補充鎮痛用藥。既往通常認為曲馬多為全身性鎮痛藥，目前有研究發現，曲馬多可能影響離子通道的變化，起到降低傷害性神經元興奮性的作用[15]，因此有學者認為曲馬多可作為局部用藥用于鎮痛，但目前尚未發現局部應用于三叉神經支或神經節的案例報道。有報道稱，高濃度（8%）辣椒素貼劑治療TZAP有效，但并沒有大樣本的對照研究來論證其有效性，僅為個案報道[16]。此外，也有報道稱高濃度辣椒素在治療三叉神經痛和軀體PHN時均有明顯效果，其治療后8周內的數字疼痛評定量表（NPRS）分數相比基線均有不同程度的下降[17-18]。

2.2 微創介入治療 微創介入治療具有低風險和高效鎮痛的特點，目前在TZAP中已有不同程度的應用（表1）。隨著影像學技術的發展，臨床上可輔以超聲或CT技術，相比傳統定位方法具有更加安全高效的特點。

表1 不同介入治療手段的臨床結論

2.2.1 神經調控技術 神經調控技術包括神經電刺激與脈沖射頻（PRF）技術，目前已應用于TZAP的治療中。

2.2.1.1 神經電刺激技術 在CT及超聲的輔助下，該技術目前已經可以精確作用于三叉神經的分支[18,23]。對于其應用于下頜支（V3支）走行處的下頜關節有破損風險的問題，Zhao等[24]報道了1例在高頸區（C1-C2）放置電極后在V3區實現鎮痛的案例，因此V3區的鎮痛或可通過其他位點的鎮痛實現覆蓋。

2.2.1.2 PRF技術PRF技術治療TZAP的療效確切[25]，臨床可選取半月神經節或交感神經節作為作用點[19-20]。

2.2.2 神經介入技術 神經介入技術相比神經調控技術更加經濟，對患者影響相對較小，在治療TZAP中也常有應用，目前的神經介入技術包括有神經阻滯、神經離斷或毀損等。

2.2.2.1 神經阻滯技術 目前在臨床上治療TZAP時通常選取星狀神經節或三叉神經節作為阻滯點，注射物選用局部麻醉藥、糖皮質激素、臭氧或神經營養藥物中的一種或幾種。研究表明僅作單次阻滯星狀神經節時效果并不理想[26]，通常需多次阻滯來達到鎮痛效果。但有研究表明，HZO患者進行間斷眶上神經的神經阻滯和短時程電刺激相比，患者VAS評分下降不及后者明顯[27]。在臨床上，此項技術通常作為口服鎮痛藥物或神經調控技術的輔助治療來提高鎮痛效果。對于TZAP患者，單純選取神經阻滯技術可能難以達到理想鎮痛效果，可作為口服藥物或神經調控技術的輔助治療。

2.2.2.2 神經離斷或毀損技術 TZAP患者的神經毀損性治療目前并沒有大樣本的研究，僅有相關的個案報道。Zheng等[28]報道了1例持續3個月劇烈疼痛的患者在接受口服藥物、利多卡因貼劑和神經阻滯的治療后，疼痛緩解不明顯，考慮患者植入心臟起搏器，無法接受射頻熱凝術，最終為患者采取了半月神經節注射0.25%阿霉素0.5 ml、甲基潑尼松龍20mg的治療方案，相隔1周后再次接受該方案注射治療，第2次治療后1周，患者VAS評分即從70/100mm下降至15/100mm，1年后患者疼痛完全緩解。神經毀損由于其不可逆性，毀損后并發癥相對其他治療手段更加多種，因此在臨床需謹慎使用。

3 預防

TZAP的發病原因目前并不清楚，但考慮其與HZ的密切關系，專家共識認為應當將HZ疫苗視為ZAP的“一級預防”手段。預防帶狀皰疹發病的疫苗目前有2種，即減毒活疫苗和重組亞單位疫苗，相比之下，重組帶狀皰疹疫苗更加安全，可降低97%的HZ風險，在70歲以上的人群中同樣適用，但卻難以在單次注射后建立有效的免疫，所以常需兩針劑的注射，目前重組帶狀皰疹疫苗已逐步替代減毒活疫苗，成為預防帶狀皰疹的主要疫苗[29]。

4 展望

TZAP研究報道目前相對較少，且多數為臨床隊列研究，相對局限。目前已有文獻表明，頭面部的ZAP與軀干部的ZAP性質存在不同[4]，提示其發病機制可能并不完全一致。受限于ZAP造模水平，相關動物實驗研究難以取得進展，未來或許可以通過改進動物模型進而促進其發病機制的研究。盡管機制不明，但是脈沖射頻和神經電刺激相比其他手段，在治療TZAP時，明顯具有更持久的鎮痛效果、更少的全身不良反應等特點，或許可作為未來治療TZAP的主要方法。